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Glia, mastociti e affini: nuove prospettive terapeutiche?
Glia, mast cells and related: new therapeutic perspectives?
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Guido Orlandini
Medicina del Dolore
Casa di Cura Santa Maria delle Grazie, Voghera (Pv)
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Riassunto La glia eserciterebbe un ruolo patogenetico nell’'insorgenza e nel mantenimento del dolore. Considerata in passato solo materiale di supporto, la glia rappresenta dal 70 al 90 per cento delle cellule del SNC. Normalmente inerte, é attivata da sostanze liberate dai terminali centrali delle fibre C e libera le citochine che aumentano la trasmissione sinaptica eccitatoria nel corno dorsale del midollo spinale (che é alla base della sensibilizzazione centrale) con un effetto allodinico-iperalgesico.
Per analogia con il ruolo della glia, é stata ipotizzata l’importanza del mastocita, una cellula connettivale ubiquitaria “infarcita” di granuli che contengono istamina, eparina, serotonina e NGF nonché di gocce lipidiche che contengono acido ialuronico e con una membrana cellulare sulla quale si trovano i recettori cannabinoide 1 e 2 e i vanilloidi. Gli stimoli nocicettivi causerebbero la degranulazione dei mastociti e la liberazione delle sostanze contenute nei granuli.
Summary Glia exerts a pathogenic role in the development and maintenance of pain. In the past, glia was considered only support material; the glia is 70 to 90 percent of the CNS cells. Normally in a resting state, it is activated by substances released from central terminals of C fibers and releases cytokines that enhance excitatory synaptic transmission in the dorsal horn of the spinal cord (that is the basis of central sensitization), with allodynia-hyperalgesia.
By analogy with the role of glia, it has been suggested the importance of the mast cell, a connective ubiquitous cell filled with granules that contain histamine, heparin, serotonin, and NGF as well as lipid droplets that contain hyaluronic acid and a cell membrane on which cannabinoid receptors 1 and 2 and vanilloid are located. Nociceptive stimuli cause mast cell degranulation and the release of substances contained in the granules.
Parole chiave Glia, mastociti, dolore nocicettivo, dolore neuropatico, palmitoiletanolamide
Key words  Glia, mast cells, nociceptive pain, neuropathic pain, palmitoylethanolamide

Ed ecco la glia...
L'attenzione sui meccanismi di produzione del dolore (sia acuto che persistente-cronico) è sempre stata concentrata sui neuroni e le loro connessioni sinaptiche, lasciando irrisolti molti problemi e comportando non poche limitazioni sul piano terapeutico. Recentemente è stato preso in considerazione il possibile ruolo patogenetico della glia specie a livello del sistema nervoso centrale (in particolare nel corno dorsale del midollo spinale) e questa prospettiva ha aperto nuove vie d’indagine assieme a nuove speranze terapeutiche. Per capire se queste speranze sono fondate, si è indagato se davvero quell’interstizio connettivale riempito delle cellule gliali ha un ruolo patogenetico nella produzione del dolore, di quale entità è quest’eventuale ruolo, se riguarda sia il dolore nocicettivo sia quello neuropatico
e, infine, se vi sono possibilità d’intervenire terapeuticamente a scopo antalgico su questo substrato. Nel sistema nervoso centrale le cellule gliali rappresentano dal 70% al 90% delle cellule, per cui i neuroni veri e propri sarebbero soltanto il 10-30%.1
E’ interessante chiarire se questa enorme massa di materia è soltanto materiale da imballaggio (con un notevole e poco credibile spreco) o se invece svolge anche altre funzioni. Frammiste ai neuroni, le cellule gliali sono di due tipi: la microglia e la macroglia. La “microglia” (10% delle cellule gliali) è costituita da macrofagi e normalmente si trova in una condizione di “letargo” dalla quale può essere destata (“attivata”) dagli stimoli nocicettivi
che percorro le fibre C, modificandola sua morfologia (le cellule vanno incontro a ipertrofia e aumentano di numero fino a 2-4 volte nel corno dorsale del midollo spinale) e le sue funzioni.
La “macroglia” nel sistema nervoso centrale comprende gli  astrociti, gli oligodendrociti e le cellule ependimali e nel sistema nervoso periferico le cellule di Schwann e le cellule gliali satelliti.
E’ noto che la stimolazione intensa o ripetitiva delle fibre C induce la sensibilizzazione centrale: il meccanismo con cui l’'attività nelle fibre C induce la sensibilizzazione centrale è abitualmente riferito all'’attivazione degli NMDA recettori ma, come risulta da recenti osservazioni,1,2 vi partecipa l’attivazione della microglia.
Normalmente inerte, la microglia verrebbe attivata da sostanze liberate dai terminali centrali delle fibre C e una volta attivata libererebbe a sua volta le citochine (interleuchina 1 e interleuchina 6) che sono sostanze sia pro-infiammatorie, sia in grado di aumentare la trasmissione sinaptica eccitatoria nel corno dorsale del midollo spinale con un effetto allodinico-iperalgesico.3,4
Va notato che fino a questo punto siamo nel campo del dolore nocicettivo ma lo stesso meccanismo si è visto essere responsabile anche del dolore neuropatico.5
Infatti, anche nel dolore neuropatico, tutto inizierebbe con una condizione infiammatoria che in questo caso sarebbe nella sede del danno nervoso. Questo focolaio infiammatorio innescherebbe a sua volta una cascata di eventi a livello locale (aumento della perfusione e della permeabilità capillare e attivazione delle cellule immunitarie) e, quel che più ci interessa, innescherebbe altri eventi a distanza con l’attivazione della microglia nel corno dorsale del midollo spinale ipsilaterale (con una correlazione metamerica e di lato) o nella corrispondente struttura troncale. Come abbiamo visto per il dolore nocicettivo, anche nel caso del dolore neuropatico si avrebbe quindi che la microglia attivata libera le citochine e queste aumentano la trasmissione sinaptica eccitatoria nel corno dorsale del midollo spinale (ipereccitabilità centrale). Inoltre, gli stimoli in grado di attivare la microglia sarebbero in grado attivare anche la macroglia (in particolare gli astrociti) che, a sua volta, porterebbe alla sintesi del glutammato, responsabile dell’'attivazione degli NMDA-recettori e quindi del perdurare della sintomatologia dolorosa.1
Ancora, in riferimento all’attivazione della macroglia, Frieboes e collaboratori dimostrarono nelle cellule di Schwann (che sono macroglia) il proliferare di canali ionici per il sodio (tipo Na-V-1.8) in correlazione con lo sviluppo del dolore neuropatico a seguito del danno nervoso. In questo proliferare di studi e di risultati sulla funzione della glia, non poteva mancare l’estensione del concetto di neuromodulazione a quello di “neurogliamodulazione7” forse non osando arrivare direttamente a quello di “gliamodulazione”... ma probabilmente basta aspettare ancora un po'’.
L'’elettrostimolazione del midollo spinale produrrebbe la depolarizzazione degli oligodendrociti che a sua volta aumenterebbe la velocità di conduzione del PTA nelle fibre mieliniche (inibitorie) con un meccanismo aggiuntivo a quello della conduzione saltatoria.

Dalla glia al mastocita
Apparentemente, per analogia con il ruolo della glia (forse anche in relazione al fatto che su di essa, oltre alle sostanze come la propentofyllina8 o la minociclina,9 che interferiscono con il processo di attivazione, non esiste alcun farmaco efficace) è stata ipotizzata l’importanza del mastocita, un’altra cellula connettivale ubiquitaria ancor più di quelle gliali. Il mastocita (in tedesco “mastzellen” che significa “cellula infarcita”) è una grossa cellula tonda od ovoidale di aspetto ameboide, del diametro di 20-30 micron che si trova ovunque nel tessuto connettivo, specie lungo i vasi sanguigni.
Questa cellula è “infarcita” di granuli del diametro di 0,5 micron che contengono istamina, eparina, serotonina e nerve growth factor (NGF) nonché di gocce lipidiche che contengono acido ialuronico (da cui derivano i leucotrieni) e ha una membrana cellulare che si evagina in numerose espansioni e contiene i recettori IgE, CB1 (cannabinoide 1), CB2 (cannabinoide 2) e vanilloidi.

La teoria si basa sul concetto che le stimolazioni nocicettive causano la degranulazione dei mastociti e quindi la liberazione delle sostanze contenute nei granuli. La liberazione di istamina e serotonina nei tessuti somatici causerebbe l’edema tessutale e quindi una flogosi con attivazione dei nocicettori e produzione di dolore nocicettivo tessutale: per esempio, la degranulazione dei mastociti nella sinovia causerebbe la sinovite e il dolore articolare e la degranulazione dei mastociti nel disco intervertebrale causerebbe l’irritazione degli strati superficiali dell’anulus fibrosus e il dolore discale. Analogamente, la degranulazione dei mastociti con liberazione di istamina e serotonina nel nervo periferico produrrebbe un edema che, formandosi in un comparto chiuso qual è la compagine del nervo, realizzerebbe un’iperpressione locale con ischemia delle fibre nervose e danno assonale, premesse per il dolore neuropatico. A sua volta, la liberazione del NGF favorirebbe lo sprouting delle fibre in degenerazione e la produzione dei neuromi. In definitiva, sia pure con un meccanismo diverso, analogamente a quanto detto sulla microglia, anche il mastocita avrebbe un ruolo importante nella produzione del dolore neuropatico ma, mentre sulla microglia non esiste ancora un farmaco, qui c’è una sostanza presente in natura che sarebbe in grado di arrestare il processo innescato dai mastociti bloccandone la degranulazione. Si tratta della palmitoiletanolamide (PEA) che è affine agli endocannabinoidi e ne riproduce gli effetti ma (meraviglia), solo quelli positivi e non quelli disforizzanti...perché agirebbe sul recettore cannabinoide 2 del mastocita e non sul recettore cannabinoide 1 come fanno gli endocannabinoidi.8,9
Bibliografia
1) Smith HS. Activated microglia in nociception. Pain Physician 2010; 13: 295-304.
2) Hathway GJ, Vega-Avelaira D, Moss A, Ingram R, Fitzgerald M. Brief, low frequency stimulation of rat peripheral C-fibres evokes prolonged microglia-induced central sensitization in adults but non in neonates. Pain 2009; 144:110-118.
3) Bradesi S. Role of spinal cord glia in the central processing of peripheral pain perception. Neurogastroenterol Motil 2010; 22: 499-511.
4) Svensson CI, Brodin E. Spinal astrocytes in pain processing: non-neuronal cells as therapeutic targets. Mol Interv 2010; 10: 25-38.
5) Vallejo R, Tilley DM, Vogel L, Benyamin R. The Role of Glia and the Immune System in the Development and Maintenance of Neuropathic Pain. Pain Pract 2010; 10: 167-184.
6) Frieboes LR, Palispis WA, Gupta R. Nerve compression activates selective nociceptive pathways and upregulates peripheral sodium channel expression in Schwann cells. J Orthop Res 2010; 28: 753-761.
7) Smith HS. Neurogliamodulation. Pain Physician 2009; 12: 287-288.
8) Tawfik VL, Nutile-McMenemy N. LaCroix-Fralish ML. Efficacy of propentofylline, a glial modulating agent, on existing mechanical allodynia following peripheral nerve injury. Brain Behav. Immun 2007; 21: 238-246.
9) Lederboer A, Sloane EM, Milligan ED, FrankMG, Mahony JH, Maier FS, Watkins LR. Minocycline attenuates allodynia and proinflammatory cytokine expression in rat models of pain facilitation. Pain 2005; 115: 71-83.

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