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Microglia: ruolo nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) integro
Microglia  roles in healthy Central Nervous System (CNS)
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Maria Luisa Sotgiu
IBFM-CNR  Segrate (Milano)
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Riassunto Oltre alle funzioni, già note,  che la microglia svolge nel SNC danneggiato, in una recente review sono  riportati dati  sul ruolo che svolge nell’attività del SNC integro partecipando al suo sviluppo, all’organizzazione della connettività neurale e alla regolazione della plasticità sinaptica.
Parole chiave Microglia,  SNC integro, SNC danneggiato
Summary Other than the already known functions on the damaged CNS, data are reported in a recent review, showing that microglial cells have crucial roles on the healthy CNS activity, contributing to its development, neuronal connectivity organization  and synaptic plasticity regulation.
Key words Microglia, healthy CNS, damaged CNS

Introduzione
Oggetto di questa lettura è una  review recentemente pubblicata (2014) con il titolo “Sublime microglia: expanding roles for the guardians of the CNS”, in cui vengono riportati i risultati, rivisitati e aggiornati, di numerose ricerche sulle funzioni della microglia nel sistema nervoso centrale (SNC).
Nonostante le cellule gliali (microglia, astroglia) siano state identificate da molti decenni, l’interesse a indagare se, oltre alle funzioni nutritive e di sostegno,   esse svolgano anche un ruolo nel funzionamento del SNC è relativamente nuovo.
La review, focalizzata sulle cellule microgliali (che costituiscono circa il 10 per cento delle cellule del SNC adulto), mette in particolare rilievo i dati sui ruoli che la microglia svolge nell’organizzazione del SNC integro e ripropone i ruoli, già ampiamente documentati, che svolge nel SNC danneggiato.1
Le ricerche sulla microglia si sono dapprima incentrate sul ruolo svolto in condizioni di sofferenza del SNC come le algie a base infiammatoria e/o relate a danni ai nervi o le patologie degenerative, condizioni in cui le cellule microgliali sono in uno stato di attivazione.2,3
I risultati hanno evidenziato che la microglia attivata rilascia sostanze neuroattive, come aminoacidi eccitatori, citochine proinfiammatorie, interleuchine IL1, IL6, prostaglandine, tumor necrosis factor (TNF),4,5incrementandone i livelli extracellulari. Nel caso del sistema algico, queste sostanze aumentano l’eccitabilità dei neuroni nocicettivi nel midollo spinale e facilitano lo sviluppo dell'’ipersensitività neuronale che è alla base di stati esagerati e alterati di dolore come l’iperalgesia e l’'allodinia rilevati dopo danni al SNC.6
Bloccando l’attivazione della microglia, anche il rilascio delle sostanze pronocicettive viene bloccato o ridotto con conseguente remissione o attenuazione degli stati esagerati di dolore. Le cellule microgliali nel SNC danneggiato si configurano quindi come fattori chiave nella regolazione dell’eccitabilità neuronale.
Risultati più recenti ottenuti utilizzando tecniche sempre più sofisticate, dimostrano che le funzioni della microglia non sono limitate al SNC danneggiato. Anche nel SNC integro la microglia, che si riteneva fosse in stato di quiescenza, svolge ruoli importanti nello sviluppo, nell'organizzazione della connettività neuronale e nella plasticità sinaptica.1,7

Sviluppo e connettività
Durante lo sviluppo del SNC si generano un eccessivo numero di neuroni, i quali  sopravvivono se hanno collegamenti funzionali; in caso contrario vengono eliminati per apoptosi. La microglia può gestire direttamente l’'apoptosi e regolare il numero dei neuroni anche controllandone i precursori neuronali tramite diversi meccanismi molecolari identificati in varie regioni del SNC.1,8
L’eccessivo numero di neuroni crea un numero ridondante di connessioni sinaptiche che vanno incontro a un processo di eliminazione in cui la microglia ha un ruolo critico. Questo ruolo è importante perché l’'eliminazione delle sinapsi (synaptic pruning) durante lo sviluppo è considerata una normale attività fisiologica per portare la connettività nel SNC alla sua configurazione finale.9  
La microglia nel SNC integro ha anche la proprietà di esprimere numerosi tipi di recettori per le citochine, le chemochine e per i più importanti neurotrasmettitori sia eccitatori che inibitori; grazie a questa proprietà e alla sua configurazione connettivale essa è in grado di monitorare l’'attività neuronale e le funzioni  sinaptiche non in modo passivo ma rispondendo attivamente alle variazioni di eccitabilità.  
I dati sommarizzati in questa lettura mostrano che le cellule microgliali nel SNC integro non sono in uno "‘stato quiescente"’ ma in uno ‘stato di "vigilanza e di rapida responsività"  con un ruolo attivo di monitoraggio e controllo dell’'attività dei neuroni.10

Plasticità sinaptica
La microglia sembra che abbia un ruolo particolare nei processi di plasticità sinaptica “attività-dipendente” che alterano l'’efficacia della trasmissione dei segnali dal neurone presinaptico al neurone postsinaptico e che dipendono dalla frequenza e dalle caratteristiche di scarica dei neuroni presinaptici e dalla eccitabilità dei neuroni postsinaptici.  I cambiamenti nell’'efficacia trasmissiva sinaptica insieme alla neurogenesi (formazione e proliferazione di nuovi neuroni) che avviene sia  durante lo sviluppo sia nel SNC già adulto, sono considerati meccanismi fondamentali che sottendono eventi fisiologici, come l'’apprendimento e la memoria.
Le cellule microgliali sono state identificate in molti studi e usando differenti approcci, come importanti regolatori della plasticità sinaptica attività-dipendente, dell’'apprendimento, della memoria e della neurogenesi.  
Alla luce dei dati presentati gli autori concludono che le cellule microgliali svolgono ruoli cruciali  nelle  funzioni fisiologiche del SNC integro oltre che nel SNC danneggiato.  
Dettagli su recettori, trasmettitori, proteine coinvolte nelle varie funzioni della microglia nel SNC integro e danneggiato comprese le patologie non infiammatorie  del SNC centrale (Sclerosi multipla, Alzheimer, Sindrome di Rett),  sono riportati con una ricca bibliografia nella review oggetto di questa lettura.1  

Bibliografia
1) Salders MW, Beggs S.  Sublime microglia: expanding  roles for the guardians of the CNS. Cell 2014; 158  (1,3):15-24.
2) Watkins LR, Milligan ED, Maier SF.  Glial activation: a driving force for  pathological pain. Trends  Neurosci  2001; 24: 450-455.
3) Hains BC, Waxman SG. Activated microglia contribute to the maintenance of chronic pain after spinal cord injury. J Neurosci 2006; 26: 4308-4317.
4) Hanisch UK.  Microglia as a source and target of cytokines. Glia 2002; 40: 140-155.
5) Kettenmann H, Hanisch UK, Noda M and Verkhratsky A.  Physiology of microglia. Physiol Rev 2011;  91: 461–553.
6) Inoue K and Tsuda M.  Microglia and neuropathic pain. Glia 2009; 57: 1469-1479.
7) Tremblay ME, Stevens B, Sierra A, Wake H  et al.   The role of microglia in the healthy brain. J Neurosci  2011; 31: 16064–16069.
8) Bessis A, Béchade C, Bernard D, and Roumier A.  Microglial control  of neuronal death and synaptic properties. Glia 2007; 55: 233–238.
9) Paolicelli RC, Bolasco G, Pagani F, Maggi L et al.  Synaptic pruning by microglia is necessary for normal brain development. Science 2011; 333: 1456–1458.     
10) Wake H, Moorhouse AJ, Miyamoto A, and Nabekura J. Microglia:  actively surveying and shaping neuronal circuit structure and function. Trends Neurosci. 2013; 36: 209–217.


Pubblicato il 15 ottobre 2014


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