Review - Pathos

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Placebo e nocebo
Placebo and nocebo
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Luana Colloca
Dipartimento di Neuroscienze
Facoltà di Medicina, Università degli Studi di Torino
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Riassunto Nelle ultime due decadi, l’effetto placebo e nocebo è diventato
un promettente modello di ricerca scientifica della relazione mente-corpo-cervello, piuttosto che un fastidioso elemento della ricerca clinica.
Infatti, il suo interesse scientifico e il suo recente successo risiedono nei suoi molteplici significati che coinvolgono la scienza moderna e che vanno fondamentalmente dalla neurobiologia alla filosofia, dall’etica alla psicologia sociale, dal disegno dei trial clinici alla pratica medica. Dunque l’effetto placebo, che è stato a lungo ignorato e negletto dalla comunità scientifica, è oggi considerato un reale e investigabile fenomeno scientifico e la domanda “se l’effetto placebo funzioni”, è stata riformulata “come l’effetto placebo funziona”.
Il proposito di questa review è introdurre il lettore alla natura e all’estensione del fenomeno placebo e nocebo, presentando le implicazioni che derivano dalla recente ricerca nel campo del dolore.
Summary Over the past two decades the placebo and nocebo effect has shifted from being a nuisance in clinical research to a promising model of an emerging neuroscience of mind-brain-body interactions. In fact, the interest in and the success of placebo research resides in its multifaceted meaning, which involves key issues in modern science - from neurobiology to philosophy, from ethics to social psychology, and from clinical trials design to medical practice. Thus, the placebo effect, which has long been neglected by the neuroscience community, is today considered a real and detectable biological phenomenon, and the question of whether placebos work has been reframed as to how they work. The aim of this review is to introduce the reader to the nature and extent of the placebo and nocebo phenomenon and to present the interesting implications of the new evidence that arises from recent research in the field of pain.
Parole chiave Placebo, nocebo, dolore
Key words Placebo, nocebo, pain

Conoscere la natura dell’effetto placebo in termini neurofisiologici può gettare le basi per nuovi approcci metodologici e clinici. Il campo in cui sono stati apportati maggiori contributi è rappresentato dal dolore.1 La ricerca scientifica animata a capire se e come aspettative, attitudini ed esperienze precedenti del paziente, possono sostanzialmente influenzare la risposta a un trattamento analgesico, sta aprendo un’intrigante finestra sulla relazione mente-corpo-cervello con importanti implicazioni teoretiche e cliniche.

La parola placebo, apparsa originariamente nella frase di apertura del Salmo 116, versetto nono, Placebo domino in regione vivorum, entra nel lessico medico per indicare un trattamento inerte o una simulazione di trattamento che il medico somministra deliberatamente allo scopo di compiacere o lenire pazienti ansiosi. Infatti, il Medical Dictionary (Hooper 1811), definiva il placebo come “un epiteto dato al posto di una medicina adatto più a compiacere che a beneficiare il paziente”. Si trattava di una sorta di moral-boosting therapy che, sebbene non avesse un principio farmacologicamente attivo, serviva a fornire conforto e rassicurazione al paziente mentre vis medicatrix naturæ faceva il suo corso di normalizzazione della salute.

Dalla metà del ventesimo secolo, il termine placebo viene applicato a specifici ambiti della medicina per denotare un trattamento farmacologicamente inerte o una simulazione di trattamento da usare come controllo nei trial clinici randomizzati disegnati per validare l’efficacia di un nuovo farmaco. Infatti, tradizionalmente e storicamente, l’effetto placebo è noto come un fattore critico della struttura stessa dei trial clinici randomizzati, il cui scopo è quello di identificare gli effetti specifici del trattamento somministrato, gli effetti aspecifici che sono i prevedibili effetti collaterali, le serendipità del trattamento cioè gli effetti che derivano dal solo fatto di essere in terapia, e gli effetti non intenzionali che rappresentano le risposte placebo.2 Il termine nocebo viene introdotto negli stessi anni per indicare gli effetti negativi di un placebo.3

La storia del placebo non è la storia dell'effetto placebo
La storia dei placebo è complessa: ci sono stati alcuni tentativi di analizzare scientificamente l’uso dei placebo nella medicina, ma referti incompleti, varietà culturali, periodi storici diversi, difficoltà di traduzione sottolineano il fatto che si sa veramente poco circa l’efficacia dei rimedi antichi. Guardando alla storia dell’effetto placebo, è interessante soffermarci su William Cullen (1710-1790), prestigioso e influente medico, docente di chimica, teoria della medicina e della pratica clinica presso l’Università di Edinburgo. Egli faceva un uso sofisticato dei placebo, ne calibrava le dosi preferendo dosi basse di componenti attivi verso la patologia trattata, alle sostanze inerti. Egli aveva postulato una sofisticata teoria delle interazio- ni mente-corpo-cervello, centrata sull’intenzione terapeutica del medico e la sua capacità di entrare in relazione (armonizzarsi) con quella che definiva costituzione nervosa del paziente. Cullen è da un lato il precursore della moderna farmacologia e chimica analitica, per lo sforzo di scoprire componenti farmacologicamente attivi e distinguerli da quelli inattivi e tossici; dall’altro, quasi paradossalmente, suggeriva che il paziente dovesse essere guardato nella sua complessità soggettiva, psicosomatica e costituzione simpatetica, fattori considerati influenti nella determinazione della risposta a un trattamento terapeutico.
Sympathy” è un termine specifico della medicina del diciottesimo secolo, diffuso tra gli anglo-americani ma prettamente scozzese che, anticipando le più tarde idee sul sistema nervoso, rappresentava un precoce e peculiare riferimento alle interazioni tra i costrutti mentali e i meccanismi fisiologici capaci di influenzare le interazioni tra gli organi (comunicazione personale Catherine Kerr). Infatti, con questo termine si indicava una sorta di principio vitale (vital principle) che animava il corpo umano, ne coordinava le funzioni e trasmetteva sensazioni agli organi bersaglio. In questo contesto, Cullen riconosceva nell’uso dei placebo la perdita dell’intenzione curativa da parte del medico e la necessità di trattare il paziente in conformità con una visione in cui compiacere e placare il paziente non era né blandizia né inganno, piuttosto un reale obiettivo terapeutico.

Medici di ogni tempo sono stati sempre consci che i loro pazienti si sentivano meglio dopo la somministrazione di farmaci inerti. La letteratura è piena di studi che indicano come le aspettative circa un trattamento possano giocare un ruolo saliente nella salute dell’uomo. Per esempio, è noto che la somministrazione per via parenterale di un placebo è più efficace della somministrazione orale; che placebo presi quattro volte al giorno sono più efficaci di placebo presi due volte al dì; compresse rosse e gialle vengono associate a proprietà di natura stimolante, mentre compresse blu o verdi a proprietà tranquillizzanti. Viene messo in risalto il concetto antropologico del significato insito nelle caratteristiche dei medicamenti, nelle azioni del medico e dell’ambiente in cui il processo di guarigione ha luogo.4
Sulla base di queste osservazioni si inizia a parlare di effetto placebo. Arthur K. Shapiro (1997) suggerisce di definire l’effetto placebo come qualcosa di aspecifico, un effetto psicologico o psicofisiologico prodotto dalla somministrazione di un placebo, o comunque una remissione spontanea che erroneamente verrebbe attribuita al placebo.5
Il concetto di aspecificità si perde nelle definizioni più recenti. “If a placebo is prescribed by a physician because it is thought that it will help the patient, then it is a specific [remedy] and therefore not a placebo”.
Howard Brody (2000) descrive l’effetto placebo come un cambiamento nella salute del paziente o nello stato del suo corpo attribuibile al significato simbolico che uno attribuisce a un evento o a un oggetto nell’ambiente che lo circonda.6
Al contesto psicosociale viene riconosciuto un ruolo cruciale nella formazione di una risposta placebo. Qualunque trattamento (inerte e/o attivo) viene somministrato in certo ambiente che è fatto di parole, attitudini, comportamenti degli operatori sanitari e più in generale da stimoli di varia natura (suoni, odori, colori) che contribuiscono alla genesi dei processi psicologici capaci di interferire con i meccanismi di guarigione.
Il peso del contesto psicosociale nel favorire la modulazione cognitiva ed emotiva di una risposta terapeutica emerge da recenti studi che adottano un paradigma open-hidden. Stessi dosaggi di analgesici, oppioidi e non-oppioidi vengono somministrati con il paziente completamente consapevole che sta ricevendo il trattamento (somministrazione open) o attraverso pompe d’infusione (somministrazione hidden) che somministrano il farmaco senza segnalare l’inizio e la fine del trattamento.7,8
La somministrazione di un farmaco secondo il paradigma open-hidden, mette in luce una sostanziale riduzione del beneficio clinico nel caso in cui il farmaco viene somministrato senza la consapevolezza del paziente di esser trattato. In queste circostanze, potremmo definire l’effetto placebo come la differenza tra beneficio tera- peutico osservato quando la somministrazione è aperta (open) rispetto alla somministrazione nascosta (hidden). Questo approccio permette di separare la componente psicosociale dall’attività propria del trattamento attivo. È un’opportunità peculiare dal momento che consente di identificare la componente placebo senza tuttavia ricorrere alla somministrazione di un trattamento inerte, evitando importanti limitazioni etiche.8
La controparte dell’effetto placebo è l’effetto nocebo, cioè lo studio delle modificazioni sintomatologiche e dei sottostanti circuiti, derivanti da un contesto psicosociale negativo, da comunicazioni verbali di peggioramento o di prognosi infauste che creano nel paziente aspettative negative.
Lo scenario del fenomeno placebo/nocebo è alquanto complesso. Come sottolineato da Fabrizio Benedetti (2008) nel suo recente libro “Placebo effects: understanding the mechanisms in health and disease” non c’è un singolo effetto placebo, ma molti e il nostro cervello può anticipare un beneficio clinico (o un peggioramento) attraverso differenti meccanismi, che agiscono nei diversi sistemi e apparati.9

Tentativi di quantificare l'effetto placebo
Negli anni, molti ricercatori si sono rivolti alla letteratura dei trial clinici per quantificare la proporzione di effetto placebo che accompagna qualunque trattamento. Il primo tentativo di quantificare le proprietà terapeutiche di un placebo risale al 1955, quando Henri Beecher rivedeva 15 trial controllati che coinvolgevano 1802 pazienti. In questa review intitolata “The powerful placebo”, Beecher riportava una percentuale di sollievo da uso di placebo pari al 35 per cento.10 La nozione che circa il 30 per cento dei pazienti rispondono a un trattamento placebo permeerà i testi di medicina.
Rispetto ai limiti metodologici, il lavoro di Beecher rappresenta una valida dimostrazione della presenza dell’effetto placebo in clinica e in chirurgia. Infatti nel 1950, Beecher suggerisce che anche la chirurgia potrebbe essere modulata da componenti cognitive.
In quegli anni, veniva effettuato il prolungamento dell’arteria mammaria per il trattamento dell’angina pectoris.
Nel 1959, Cobb e collaboratori usano questa tecnica secondo un protocollo in doppio cieco.
Il chirurgo eseguiva l’incisione della cute con la successiva suturazione in tutti i pazienti, ma il gruppo no-treatment non veniva sottoposto alla legatura dell’arteria.
Tutti i pazienti mostravano un miglioramento drammatico, con un trend a favore dei pazienti che ricevevano solo l’incisione della cute.11
Questi risultati vennero replicati confermando l’intuizione di Beecher che glioutcome dei trattamenti chirurgici risentono della modulazione placebo. Seguirono altre meta-analisi che riesaminando un’ampia letteratura di trial clinici costantemente hanno trovato un netto effetto placebo nel caso della modulazione del dolore.12-14
Questi contributi sono meritevoli di considerazione perché rappresentano un possibile scenario di studio dell’effetto placebo, tuttavia le maggiori informazioni sulla natura di questo fenomeno provengono da studi specificatamente disegnati per scoprire i meccanismi fisiologici alla base dei cambiamenti indotti dal placebo nella percezione del dolore o di altri sintomi in differenti patologie.
Studiare l’effetto placebo nei setting sperimentali permette di controllare alcuni fattori psicologici e di quantificare parametri fisiologici con la possibilità di escludere possibili fattori confondenti che potrebbero portare a errate interpretazioni del fenomeno. Infatti è necessario non interpretare come effetto placebo risposte legate a: remissione spontanea del sintomo (storia naturale della malattia); regressione dalla media, per cui un evento biologico tende a mostrarsi più basso quando vengono effettuate numerose e ripetute misurazioni; falsi positivi che possono derivare dal medico valutatore o dal paziente che riporta i sintomi; effetti derivanti da trattamenti contemporanei15 (Figura 1). Nell’ambito dei setting sperimentali si è sentita l’esigenza di interessarsi allo studio dei meccanismi fisiologici e dei circuiti neuroanatomici alla base dell’effetto placebo e nocebo.

Basi neurobiologiche dell'effetto placebo e nocebo
I primi pionieristici studi nell’ambito dell’effetto placebo sono stati effettuati nel campo del dolore negli anni Settanta. L’analgesia da placebo riceveva considerevole legittimità da due distinte ma convergenti linee di ricerca.
Levine e collaboratori (1978) e Grevert e collaboratori (1983) per primi hanno dimostrato che l’effetto analgesico da placebo è antagonizzabile dal naloxone, antagonista degli oppioidi.16,17
Si è trattato di un approccio farmacologico indiretto che ha suggerito che l’analgesia da placebo è mediata dal rilascio di oppioidi endogeni.
Il concetto che l’analgesia da placebo sia fondata sul rilascio di oppioidi endogeni trova conferma in numerosi altri studi.18
Per esempio, sono state trovate alte concentrazioni di endorfine nel liquido cerebrospinale di pazienti che rispondevano al trattamento placebo (placebo responders) ma non in quelli che non rispondevano (placebo non responders). Di recente, il team di Jon-Karl Zubieta ha dimostrato in vivo l’attivazione del sistema oppioide nell’analgesia da placebo usando la Tomografia a Emissione di Positroni (PET) e il tracciante carbon-11-carfentanile, che si lega selettivamente ai recettori oppioidi di tipo μ. I recettori degli oppioidi sono ampiamente distribuiti nel nostro cervello a livello di alcune regioni corticali e subcorticali che includono la corteccia cingolata anteriore, il nucleo accumbens, l’amigdala e la sostanza grigia periacqueduttale.
Il gruppo di Zubieta ha chiaramente dimostrato l’attivazione del sistema oppioide endogeno durante la somministrazione di un placebo a livello della regione prefrontale dorsale, dell’insula, del nucleo accumbens, della corteccia cingolata anteriore. Questo studio mette direttamente in evidenza come una procedura placebo sia in grado di attivare gli oppioidi endogeni.19
Oggi sappiamo che gli oppioidi che vengono rilasciati nel nostro cervello
mimano l’azione di un farmaco oppioide.18
Infatti, a livello dei centri respiratori e cardiovascolari la risposta fisiologica del corpo è assimilabile agli effetti indotti da un trattamento di tipo morfinico dato in modo esogeno. Per esempio, è stato dimostrato che dopo ripetute somministrazioni di buprenorfina per il trattamento del dolore post-operatorio in pazienti toracotomizzati, la sostituzione del farmaco attivo con placebo induce una riduzione della ventilazione analoga a quella indotta dal trattamento attivo. Questa alterazione della ventilazione viene completamente bloccata dalla somministrazione di naloxone, indicando che la modulazione della risposta ventilatoria è mediata dal rilascio di oppioidi endogeni. Il coinvolgimento del sistema oppioide endogeno è anche supportato da studi che dimostrano modificazioni della risposta cardiaca (attività simpatica e parasimpatica) in relazione a una procedura placebo. In un setting clinico è stato osservato che durante una risposta analgesica da placebo si verifica la riduzione della frequenza cardiaca. La somministrazione di naloxone antagonizza sia l’effetto analgesico che la riduzione della risposta cardiaca.
Di contro, la somministrazione di un beta-bloccante come il propanololo, antagonizza la riduzione della frequenza cardiaca ma non l’effetto analgesico.
La risposta placebo è presente durante il blocco dei recettori muscarinici mediante la somministrazione di atropina indicando l’assenza del coinvolgimento del sistema parasimpatico. L’attività simpatica β-adrenergica è ridotta durante l’analgesia placebo,
un effetto che è peraltro antagonizzabile dal naloxone, indicando che gli oppioidi rilasciati in modo endogeno modulano attivamente l’attività cardiaca.
Pazienti trattati per l’emicrania con sumatriptan, agonista dei recettori serotoninergici (5H-T1B-1D) presentano livelli di ormone della crescita (growth hormone, GH) e di cortisolo modificati quando un placebo viene dato dopo ripetute somministrazioni dell’agonista sumatriptan, suggerendo un possibile coinvolgimento delle vie serotoninergiche. La Figura 2 riassume gli studi qui descritti.
La seconda linea di ricerca indaga il ruolo giocato da un secondo sistema di neurotrasmettitori, quello delle colecistochinine (CCK) che si lega a livello del sistema nervoso centrale ai recettori CCKA/B, antagonizzando l’azione degli oppioidi endogeni.
È interessante come la somministrazione di proglumide, antagonista delle CCK, sia in grado di indurre un aumento dell’effetto placebo. Dunque l’analgesia da placebo è il risultato di un fine bilancio tra oppioidi e CCK rilasciati endogenamente.
E’ importante sottolineare che le CCK hanno un’azione pro nocicettiva e antioppioide il cui ruolo è determinante nella iperalgesia da nocebo. Un nocebo (per esempio una pillola di talco data con la suggestione verbale di farmaco capace di aumentare la percezione del dolore) induce ansia anticipatoria che è in grado di attivare due distinte vie biochimiche: le vie CCKergiche e l’asse ipotalamoipofisi-surrene (rilascio di cortisolo e ormone adrecorticotropo, ACTH). La somministrazione di proglumide blocca selettivamente l’iperalgesia da nocebo ma non i livelli di cortisolo e ACTH, mentre la somministrazione di diazepam inibisce sia l’iperalgesia che il rilascio di cortisolo e ACTH, suggerendo l’azione facilitatoria delle CCK specifica sulla modulazione del dolore.20-21
L’iperalgesia da nocebo è prodotta prevalentemente nel sistema mediale responsabile delle componenti emotive e cognitive della percezione del dolore con un ruolo chiave svolto dall’ippocampo.22
Altri mediatori endogeni potrebbero essere coinvolti nella modulazione del dolore. Recentemente è stato dimostrato che i soggetti placebo responders sono caratterizzati dall’attivazione del sistema dopaminergico insieme al sistema oppiode.
I soggetti che rispondono a una procedura analgesica di tipo placebo mostrano un sostanziale rilascio di dopamina e oppioidi a livello del nucleo accumbens, circuito tipicamente implicato nelle risposte motivazionali di ricompensa.23

Implicazioni cliniche
Da quanto qui riportato, emerge come l’uso dei placebo nella pratica clinica sia stato una costante nella storia della medicina e quanto sia vivo l’interesse della ricerca medica intorno al fenomeno placebo. Dunque i placebo, da mero mezzo per compiacere il paziente, sono passati nelle mani dello sperimentatore quale strumento per conoscere importanti tasselli dell’affascinante circuito che è alla base della modulazione placebo e nocebo della percezione del dolore.
I recenti progressi nell’ambito della ricerca ci hanno insegnato che:
– qualsiasi trattamento ha una componente placebo;
– trattamenti analgesici dati in modo open, in una sorta di contesti arricchiti, mostrano risposte maggiori rispetto agli stessi dosaggi somministrati senza che il paziente sia consapevole di quanto sta accadendo;
– i placebo attivano, mediante meccanismi di aspettativa e/o condizionamento, risposte neurobiologiche che possono essere obiettivamente quantificate a livello cerebrale e/o sistemico. Sebbene restino da chiarire questioni chiave nel fenomeno placebo/nocebo, come la ragione per cui nella popolazione generale si osservano placebo responders e placebo non responders, le recenti evidenze possono avere importanti ricadute cliniche.
Gli sforzi futuri dovrebbero favorire la ricerca che sposti molte delle conoscenze ottenute nei setting sperimentali al letto del paziente promuovendo strategie per: 1. potenziare le risposte terapeutiche rafforzando la componente placebo;
2. mantenere una risposta terapeutica riducendo l’intake farmacologico e quindi gli effetti collaterali;
3. ottimizzare il contesto psicosociale e la relazione medico-paziente esaltando la buona pratica medica;
4. arginare negligenza e attitudini incorrette che favoriscono le risposte nocebo e riducono l’efficacia degli agenti terapeutici.
Perché i placebo possano essere adeguatamente recuperati nella pratica clinica è necessario che i bioeticisti rivolgano la loro attenzione a questo fenomeno, cogliendo gli aspetti più critici per la costruzione di un utile dibattito bioetico che chiarisca l’eticità del ricorso ai placebo nell’ambito di una condotta terapeutica.

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