Review - Pathos

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Review

I protagonisti coinvolti nella fisiopatologia del dolore neuropatico
The players involved in neuropathic pain pathophysiology
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Francesco Amato (direttore), Cesare De Pasquale, Clementina Columbro
Anestesia, Terapia del Dolore, CP e Dipartimento di Emergenza, AO Cosenza
Erminia Gilda Morrone
Biologa, Associazione Centro Studi Terapia del Dolore, Cosenza
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Riassunto L'autore presenta un'estesa e documentata review sui meccanismi recettoriali coinvolti nella fisiopatologia del dolore neuropatico. In particolare, viene messo in evidenza il ruolo dei recettori TRPV1 e dei P2x4R microgliali, dimostrando per i TRPV1 i processi che sono alla base della loro sensitizzazione.
Summary The author presents a well documentated review on the receptorial mechanisms involved  in the neuropathic pain physiopathology. In particular, the review focus on the role of TRPV1 receptors, on the processes subserving their sensitization and on the role of P2x4R microglial receptors.
Parole chiave Dolore neuropatico, TRPV1, P2x4R
Key words Neuropathic pain, TRPV1, P2x4R

Meccanismi patogenetici
L'International Association for the Study of Pain (IASP) definisce il dolore come “un'esperienza spiacevole, sensoriale ed emozionale, correlata con un danno tissutale o descritta in tali termini”, sottolineando in questo modo l’importanza sia della componente emozionale sia del concetto che il dolore è sempre correlabile a danno tissutale in atto o anche solo potenziale. E’ un'esperienza individuale e soggettiva, a cui convergono componenti puramente sensoriali (nocicezione) relative al trasferimento dello stimolo doloroso dalla periferia alle strutture centrali, e componenti esperienziali e affettive, che modulano in maniera importante quanto percepito.
Infatti, il segnale doloroso, una volta generato, viene modulato (ridotto o amplificato) a vari livelli (segmentario e centrale) da stimoli provenienti da strutture nervose (sensoriali, psichiche, della memoria…) e non (metaboliche, immunologiche..), prima di arrivare alle sedi naturali che ne danno l’interpretazione clinica. Si spiega così come il dolore sia il risultato di un complesso sistema di interazioni, dove diversi fattori (ambientali, culturali, religiosi, affettivi, fisici,...) ne modulano, entità e caratteristiche. Si possono distinguere, tre tipologie diverse di dolore, con caratteristiche eziopatogenetiche, cliniche, di durata, e responsività terapeutica, specifiche. Si parla infatti di:
- Dolore acuto
- Dolore cronico
- Dolore procedurale.
Il dolore acuto ha la funzione di avvisare l'individuo di un danno tissutale in corso ed è normalmente localizzato, dura per alcuni giorni, tende a diminuire con la guarigione. La sua causa è generalmente chiara: dolore legato all'intervento chirurgico, al trauma, alla patologia infettiva intercorrente. Attualmente, le opzioni terapeutiche a disposizione per il controllo del dolore acuto sono molteplici ed efficaci nella stragrande maggioranza dei casi.
Il dolore cronico è duraturo, spesso determinato dal persistere dello stimolo dannoso e/o da fenomeni di automantenimento, che mantengono la stimolazione nocicettiva anche quanto la causa iniziale è cessata. Si accompagna a una importante componente emozionale e psicorelazionale e limita la performance fisica e sociale del paziente. E’ rappresentato soprattutto dal dolore che accompagna malattie ad andamento cronico (reumatiche, ossee, oncologiche, metaboliche..). E’ un dolore difficile da curare: richiede un approccio globale e frequentemente interventi terapeutici multidisciplinari, gestiti con elevato livello di competenza e specializzazione.
Il dolore da procedura, che accompagna molteplici indagini diagnostiche/terapeutiche, rappresenta in ogni setting, situazione ed età, un evento particolarmente temuto e stressante. Il dolore si associa ad ansia e paura e non infrequentemente la sua presenza condiziona in maniera importante la qualità percepita di cura.
Da un punto di vista eziopatogenetico, invece,  il dolore può essere classificato in: nocicettivo (attivazione diretta dei recettori della nocicezione), neuropatico (da interessamento del sistema nervoso centrale e/o periferico), psichico (attivato da stazioni psico-relazionali) e misto (con la presenza di tutte le componenti precedenti).1
A questo punto bisogna prendere in considerazione quali sono i meccanismi fisiopatogenetici che sottendono il fenomeno dolore. È noto che le terminazioni nocicettive possiedono recettori specifici che convertono l’energia associata a stimoli meccanici, termici o chimici in una variazione del potenziale di membrana. Uno di questi recettori è il TRPV1, un canale non selettivo per cationi, di natura eccitatoria, che viene attivato da diversi stimoli: termici, chimici e dagli agonisti vanilloidi (come la capsaicina).2,3 I TRPV1 possono essere attivati da diversi mediatori chimici, che sono rilasciati in seguito a una lesione tissutale, e comprendono ioni potassio K+, Ioni H+, ATP, PG, leucotreni, serotonina e bradichinina.4 Queste molecole causano un’attivazione diretta dei terminali nocicettivi e l’insorgenza di potenziali d’azione, tramite i quali il segnale viene trasmesso alle strutture centrali. La depolarizzazione dei nocicettori  a seguito di una lesione periferica può anche causare il rilascio di neuropeptidi (quali la sostanza P e il peptide associato al gene per la calcitonina, CGRP)5 dalle stesse terminazioni nocicettive; i neuropeptidi sono sintetizzati a livello del soma neuronale e poi trasferiti per trasporto assonale a livello del terminale. La liberazione di questi neuropeptidi conduce alla degranulazione dei mastociti,6 che rilasciano istamina, la quale è in grado di causare una ulteriore attivazione dei terminali nocicettivi. Inoltre le fibre nocicettive possono essere sensibilizzate, cioè rese più eccitabili, da mediatori dell’infiammazione, quali le prostaglandine.7 Il segnale dolorifico, una volta generato a livello della branca periferica del nocicettore, viene codificato in potenziali d’azione (generati da canali sodio voltaggio-dipendenti), che consentono la trasmissione dell’informazione a livello centrale.8 L’impulso doloroso cessa rapidamente nel momento in cui viene rimossa la noxa patogena.
Aspetti relativi alle terminazioni nocicettive
Quando i nocicettori sono esposti  a stimoli ripetuti o a stimoli di lunga durata non si ha adattamento ma un potenziamento della risposta agli stimoli nocivi: si ha cioè sensibilizzazione. Si crea, quindi, un’area di iperalgesia primaria, ovvero un’area intorno alla lesione primaria in cui i nocicettori sono sensibilizzati e si attivano più facilmente provocando iperalgesia e allodinìa.9
Si verificano:
- abbassamento della soglia di attivazione
- aumento dell’intensità di risposta agli stimoli
- sviluppo di attività spontanea
- presenza di attività residua una volta cessato lo stimolo.
L’infiammazione è finalizzata a facilitare la guarigione della lesione, ma dopo una parziale lesione nervosa (fibre C non mielinizzate e le fibre Adelta mielinizzate), che ha indotto una sensibilizzazione periferica, alcuni assoni danneggiati degenerano.10 Alla degenerazione Walleriana è associata  la produzione del NGF (Nerve Growth Factor).10
Il Nerve Growth Factor, legandosi al proprio recettore TrkA  tirosina-kinasi, attiva la via di PI3K e PKC, mentre l'insulina attiva la via delle MAPK.11 La PKC fosforila il TRPV1, portando a un'aumentata traslocazione di quest'ultimo dal citoplasma alla membrana plasmatica e anche a una sua maggiore attività (dopo trattamento con IGF1 e insulina, la concentrazione di capsaicina necessaria a far aumentare del 50% l'ingresso di calcio nella cellula è significativamente minore).
Come si è appena esposto, con l ’attivazione del TrkA (NGF receptor) si ha la fosforilazione della proteina PKC-epsilon, che è una cruciale intermediaria nei processi di sensitizzazione del TRPV1.
Su di essa, inoltre, agisce anche la bradichinina, coinvolta nei processi infiammatori, mediante la fosforilazione dei TRPV1 a livello dei residui S 502 e S 508.12, 13
I TRPV1 sono chiusi a riposo; quando interagiscono con il proprio legando, diventano permeabili a Na+/Ca2+.13 Quando sono attivati (aperti) causano depolarizzazioni e generano potenziali graduati. I potenziali graduati si trasformano in potenziali d’azione che si propagano lungo le fibre sensoriali afferenti (C e A delta)
La soglia di attivazione è inoltre modulata da:
- ioni H+ (acidi) che agiscono esternamente14
- anandamide (AEA) che agisce intracellularmente
L’AEA e i suoi derivati (endovanilloidi) sono sostanze endogene prodotte dal metabolismo dei lipidi. Sono rilasciate dai tessuti periferici in risposta a un danno tissutale.
Si può quindi riassumere che gli elementi coinvolti in questo processo di sensitizzazione protonica possano essere:
1) uno stimolo nocicettivo lesivo con la cascata infiammatoria (e conseguente richiamo di cellule immunitarie regolatorie dell’infiammazione); la vasodilatazione conseguente determina un’importante acidificazione sensitizzando i TRPV1.
2) in condizioni patologiche, alcune cellule cancerogene presentano un Ph più basso rispetto le cellule normali.13
3) in un modello di cellule tumorali del tessuto osseo14 si registra un aumento dell’attività osteoclastica  con diminuzione del Ph. Il processo di riassorbimento osseo è associato  al rilascio di Ca 2+ e a vari fattori di crescita come il TGFbeta (trasforming growth factor beta) e l’IGF1 (Insulin Growth Factor 1), elementi coinvolti tutti nella crescita delle cellule tumorali.
Questi processi che inducono un aumento della locale acidosi vanno a sensitizzare i TRPV1.15  Altro elemento da considerare, durante la crescita tumorale nell’osso, è che  la progressione della malattia induce anche un danno tissutale con attivazione in situ delle piastrine (PLT), le quali a loro volta rilasciano acido lisofosfatidico (LPA) attivando le PKC preposte alla fosforilazione dei TRPV1.16  Tutti i processi sopracitati concorrono, dunque, alla “sensitization” dei recettori TRPV1 e di conseguenza alla facilitazione della trasmissione ai centri sopramidollari .

Aspetti relativi al primo neurone afferente
Quando le fibre  nervose del neurone periferico sono coinvolte da un fenomeno neurolesivo, tossico o meccanico, gli aspetti fisiopatologici che conseguono possono essere schematizzati come segue:
1) perdita del rivestimento mielinico (come nel caso delle fibre Adelta) in pros-simità della lesione nervosa, sia sul tratto prossimale sia su quello distale;17
2) i fattori trofici producono gemmazioni che attorcigliandosi, formano il neuroma.18 Questo fenomeno si verifica quando la fibra nervosa è interrotta e con essa è interrotta l’assolemma e la distanza tra i due monconi è eccessiva.
3) inizio dalla gemmazione di una serie di prolungamenti nervosi a partire dal neuroma  verso l’altro moncone. È il fenomeno dello “sprouting” longitudinale, processo di crescita che dovrebbe avere un obiettivo ricostruttivo dell’integrità della fibra lesa con neoformazione di sinapsi. Molto spesso, però, i filamenti neogenerati non raggiungono l’altro moncone e non determinano la ricostruzione della fibra.
Tutte le aree summenzionate rappresentano una base importante per la genesi del dolore neuropatico, in quanto possono diventare sede di genesi ectopica di segnali elettrici.19
Nella realtà, le fibre coinvolte da un fenomeno neurolesivo, tossico o meccanico, sono numerose e possono sia coesistere con fibre indenni sia presentare diversi livelli di lesione e di alterazione funzionale.19
Sia in caso di lesione dell’assone, sia durante i processi di infiltrazione di cellule tumorali, aumenta la liberazione di alcuni fattori di crescita neuronali e gliali (NGF, GDNF e altri). Tali sostanze, in particolare il NGF, stimolano la sintesi dei TRPV1, che aumentano considerevolmente.14
Uno studio su modello k murino (cultura di k mammario inoculata nel femore, a 14 giorni dall’impianto) ha evidenziato un aumento del 53 per cento rispetto ai controllo dei TRPV1 nei neuroni del DRG dei segmenti tributari delle afferenze dal sito dell’inoculo tumorale.20 In particolare, il NGF modula il traffico e l’espressione anche delle proteine strutturali che costituiscono i canali ionici voltaggio-dipendenti. Tali canali, iperespressi, si distribuiscono a elevata concentrazione lungo l’assone e la membrana cellulare del neurone a livello gangliare. osserva una conseguente iperattività, ubiquitaria ed ectopica, dei TRPV1 e dei canali ionici (in particolare i canali del sodio voltaggio-dipendenti),14 da cui deriva una massiccia depolarizzazione neuronale con conseguente elevato firing  in partenza dal primo neurone afferente sensitivo, diretto verso il sistema nervoso centrale.
Un fenomeno parallelo, e non meno importante, è l’aumento dei recettori adrenergici lungo le fibre nervose, che rendono possibili sia un’aumentata sensibilità alle catecolamine circolanti sia un aumento delle sinapsi con le fibre efferenti del sistema nervoso autonomo. L’aumento complessivo dell’attività adrenergica, che è di tipo eccitatorio, rientra nel fenomeno definito “adrenosensibilità”.
Eventi spinali
L'afferente del sito primario, quando il dolore è acuto in risposta a stimoli nocivi, libera Glu (Glutammato) che agisce sui recettori ionotropi AMPA, determinando l’entrata del sodio e la depolarizzazione del II neurone, facendo proseguire la trasmissione dello stimolo fino ai livelli superiori (risposta fisiologica).21
Quando il “firing” di impulsi persiste a causa di una lesione o per le componenti infiammatorie o per i potenziali ectopici neuropatici, esso induce la liberazione continua di glutammato (Glu) o di  sostanza P a livello della membrana presinaptica e causa l’attivazione di canali “sensibilizzanti” a livello post-sinaptico come i canali NMDA, (N-metil-D-aspartato), normalmente bloccati da un atomo di Mg++ che viene rimosso dall'aumento della concentrazione interna di ioni calcio.21,22
Si correlano modificazioni neurochimiche a livello dei neuroni del ganglio della radice dorsale e del midollo spinale quali:
l’attivazione delle chinasi calcio-dipendenti, la fosforilazione del recettore NMDA, che causa di effetti iperalgici, l’attivazione delle fosfolipasi che portano alla sintesi delle prostaglandine, l’attivazione dell’enzima ossido-nitrico sintetasi.
Dopo questa serie di fenomeni a livello spinale, si può notare una serie di eventi descritti come la “sensibilizzazione centrale” legata all’aumento dell’attività biochimica ed elettrica, capace di amplificare gli stimoli dolorosi che, copiosi, provengono dalla periferia.
Negli ultimi dieci anni di ricerca, recenti studi hanno evidenziato come  anche la microglia sia coinvolta nella patogenesi del dolore neuropatico. Nel suddetto distretto cellulare, vari fattori quali: la CCL21 CC chemochina ( che origina dai neuroni danneggiati), la proteina della matrice extracellulare fibronectina nel midollo spinale,  il fattore di trascrizione dell'interferone fattore normativo 8 (IRF8) espresso dalla microglia , l’ATP e il NGF (Nerve Growth Factor) vanno ad attivare i P2X4Rs, che agiscono sulla sintesi e il rilascio del fattore neurotrofico derivato dal cervello BDNF.23-25 Il BDNF, legandosi poi ai recettori TrKB, provoca in una sottopopolazione cellulare della lamina superficiale del corno dorsale  un cambiamento nel gradiente transmembrana di anioni, alterando l’omeostasi del cloro.26 In questi neuroni presumibilmente la downregulation dello ione cloro, indotta dal BDNF, influenza l’attività del canale di membrana KCC2, rendendo gli effetti del GABA e della glicina normalmente depolarizzanti, piuttosto iperpolarizzanti.28 Pertanto, i P2X4Rs microgliali hanno un ruolo rilevante nella eziopatogenesi del dolore neuropatico.27-28
In conclusione, si può parlare di un nuovo concetto di paradigma meccanicistico che supera quello di plasticità  sinaptica: cioè di “plasticità ionica”.
Ruolo delle vie discendenti
Quando gli stimoli delle vie  ascendenti nocicettive si proiettano a livello del midollo rostro-ventro-mediale (RVM), costituito dal nucleo del rafe magno (NRM) e dal nucleo gigantocellulare, il suddetto distretto anatomico (RVM) svolge un’azione modulatoria sugli stimoli dolorosi in ascesa di duplice natura. In esso sono state evidenziati due tipi di cellule denominate “On” e “Off”.
Il sistema delle cellule On aumenta e rinforza gli stimoli dolorosi aumentandone l’effetto. Ciò ha il significato di aumentare lo stato di allerta di fronte a situazioni pericolose per l’integrità corporea, con lo scopo di aumentare i meccanismi di difesa dell’individuo.
Nel dolore cronico, soprattutto di natura neuropatica, l’attività di questo sistema prosegue nel tempo come se venissero a mancare i meccanismi di blocco. Il fenomeno deriva da due azioni esercitate a livello spinale:
-l’aumentata liberazione di neurotrasmettitori eccitatori a livello del primo neurone e la liberazione di dinorfina, che produce CGRP aumentando la trasmissione sinaptica.
L’azione inibitoria del sistema delle cellule-Off consiste in un’influenza diretta o indiretta (tramite interneuroni) delle fibre discendenti sui segmenti pre- e post-sinaptici del primo e secondo neurone delle vie ascendenti di trasmissione del dolore, liberando inibitori come  le enkefaline, che si legano ai recettori oppioidi e come la noradrenalina, che si lega ai recettori alfa-2. L’attivazione dei due tipi di recettori porta entrambi a inibire l’apertura dei canali del Ca++.
Più discussa è l’azione della serotonina, a cui non viene riconosciuta una funzione inibitoria.
Recenti studi30 hanno evidenziato come, allorquando un segnale doloroso perviene a livello del RVM, esso rilasci anche serotonina 5HT, che potenzia l’attivazione  dei 5-HT3Ars e successivamente dei TRPV1 posti sulle terminazioni degli afferenti primari  a livello centrale (suddivisione V2-V3). L’input serotoninergico sui TRPV è coinvolto palesemente nel dolore neuropatico, come è stato dimostrato in un modello murinico.
Il blocco centrale dei recettori TRPV1 o 5-HT / 5-HT3A attenua la sensibilizzazione centrale.
La risposta della sensibilizzazione neuronale è inizialmente sempre reversibile, ma può divenire non più reversibile come si evince dalle trasformazioni che sottendono al  dolore neuropatico. Tale meccanismo fisiopatologico identifica molto bene quanto sia importante controllare sempre e quanto prima possibile qualsiasi tipo di dolore, in modo da prevenire la sua eventuale “cronicizzazione”.
Sempre in questo distretto anatomico gli oppioidi agonisti dei recettori mu possono svolgere un’azione doppiamente inibitoria, sia potenziando il sistema discendente inibitorio, sia bloccando il sistema discendente facilitatorio.
Alla terapia oppioide si può associare quella che prevede il target dei recettori NMDA e dei TRPV1 nel controllo del dolore neuropatico per prevenire l’insogenza della sensibilizzazione centrale, tuttavia gli antagonisti attuali dei TRPV1 possono causare ipertermia; bisognerà quindi agevolare lo sviluppo di potenziali farmaci con minori effetti collaterali e proprietà farmacologiche più favorevoli, che tengano conto delle suddette vie neuropatiche.
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