Rassegna clinica - Pathos

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Rassegna clinica

I meccanismi biomolecolari del “BreakThrough cancer Pain”
"BreakThrough cancer Pain" biomolecular mechanisms
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Francesco Amato
Direttore UOC Anestesia, Terapia del Dolore, CP  e Dipartimento di Emergenza
AO Cosenza
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Riassunto Il BTcP è un'esacerbazione transitoria del dolore, di intensità moderata-elevata, che insorge, sia spontaneamente sia a seguito di un fattore scatenante, in pazienti con dolore di base mantenuto per la maggior parte della giornata sotto controllo o di intensità lieve. I meccanismi  fisiopatologici che sottendono lo sviluppo e il mantenimento di questo tipo di dolore sembrano dipendere da diversi fattori, tra cui un aumento dell'attività dei recettori TRPV1, la  sensibilizzazione centrale, l’attivazione della glia, eccetera. Per gestire meglio la patologia si può intervenire con un’analgesia rapida e di breve durata  che meglio si sovrapponga alle caratteristiche temporali del BTcP.
Summary  The BTcP is a transitory exacerbation of pain of moderate to high intensity, which occurs, either spontaneously or as a result of a trigger factor, in patients with pain basic maintained for most of the day or under control of mild. The pathophysiological mechanisms underlying the development and maintenance of this type of pain seem to depend on several factors including an increase in the activity of the receptors TRPV1, central sensitization, activation of Glia etc. To better manage the disease can interfere with rapid analgesia of short duration that best overlaps the temporal characteristics of BTcP.
Parole chiave BTcP, sensibilizzazione centrale, recettori TRPV1
Key words BTcP, central sensitization, Glia , Receptors TRPV1


I pazienti con dolore da cancro presentano spesso delle fluttuazioni nell’intensità del dolore, con dei picchi che si differenziano più nettamente rispetto all’intensità del dolore di base, presente per la maggior parte della giornata. Per esprimere tali caratteristiche temporali è stato introdotto il termine di “breakthrough cancer pain” (BTcP), apparso in letteratura dalla prima definizione presentata da Portenoy e Hagen.1
Il BTcP, rimasto ambiguo sia nel significato tecnico sia in quello semantico, ha ricevuto sempre maggiori attenzioni nel trattamento del dolore da cancro, come evidenziato dalla mole di lavori, revisioni e raccomandazioni pubblicati negli ultimi anni; oggi, il termine BTcP è stato adottato per definire il caratteristico profilo temporale di tale evento.
Precedenti analisi hanno messo in luce che tale fenomeno è particolarmente frequente ed è associato maggiormente a scarso controllo del dolore di base, aumentato disagio psicologico, ridotta attività fisica e scarsa qualità di vita.2 In molti studi la prevalenza del BTcP è risultata variabile, compresa tra il 30 e il 90 per cento della popolazione con dolore da cancro, probabilmente perché la valutazione è stata effettuata con modalità differenti in vari setting di cura.3-8 È probabile che l’imprecisione nella nomenclatura abbia influenzato la variabilità osservata in letteratura.9 In linea di massima, tali percentuali sono state confermate da uno studio internazionale, che ha mostrato una prevalenza del BTcP del 65 per cento nei pazienti con dolore da cancro visti da specialisti algologi.10
I dati disponibili in Italia sono limitati. In uno studio effettuato su pazienti reclutati in vari centri di oncologia, terapia del dolore e cure palliative, la prevalenza del BTcP è risultata del 48 per cento, dato che si rivelava inferiore se la rilevazione veniva fatta in centri di oncologia.11
La prevalenza del BTcP sembra essere condizionata dalle fasi della malattia, dai
diversi setting e dal trattamento del dolore di base. In uno studio longitudinale effettuato presso centri oncologici, l’incidenza si modificava nel tempo, per passare dall’87 sino al 32 per cento dopo sei mesi dalla prima rilevazione. Di questi casi, il dolore dovuto al movimento era la causa del BTcP nel 43 per cento dei pazienti, per ridursi dopo 6 mesi al 32 per cento.12 In uno studio effettuato in pazienti seguiti a domicilio da un’équipe di cure palliative in una fase molto avanzata della malattia, solo il 42 per cento dei pazienti presentava BTcP e nel 65 per cento dei casi si trattava di dolore incidente al movimento. La prevalenza diminuiva dopo un mese, possibilmente per una progressiva riduzione dell’attività fisica o per una migliore analgesia di base.13
Per quanto riguarda i meccanismi molecolari  la suddetta patologia non sembra averne dei propri, tuttavia si è osservato che il dolore da crescita tumorale nell’osso presenta una maggiore incidenza e facilità di BTcP .
Negli ultimi anni sono stati realizzati alcuni studi sperimentali sul ratto che si sono prefissati lo scopo di individuare se il dolore provocato da cancro presenti dei meccanismi fisiopatologici di dolore diversi e che potrebbero spiegare anche il BTcP.14-16
I meccanismi molecolari  del Breakthrough Cancer Pain (BTcP), pertanto, sembrano dipendere da:
> Incrementata attività dei recettori TRPV1.
> Vari meccanismi di sensibilizzazione centrale.
> Incrementata secrezione di fattori infiammatori, tra cui il TNF-alfa, che attivano la glia.
I neuroni sensitivi afferenti primari (fibre Að e C) esprimono fisiologicamente i recettori vanilloidi TPRV1 sensibili ai protoni H+ e alla temperatura. Nello stesso distretto anatomico si possono rilevare  anche  i canali attivati da stimoli meccanici, i recettori purinergici e i recettori per i mediatori della flogosi (endotelina, prostaglandine, NGF, bradichinina, eccetera).
La diminuzione del pH intra ed extracellulare (flogosi, apoptosi, attività osteoclastica) stimola i recettori vanilloidi TRPV1.
In particolare, uno studio su modello di k murino: cultura di k mammario inoculata nel femore, a 14 giorni dall’impianto ha evidenziato un aumento del 53% rispetto ai controllo dei TRPV1 nei neuroni del DRG dei segmenti tributari delle afferenze dal sito dell’inoculo tumorale (Figura 1).17

Altro elemento da considerare, durante la crescita tumorale nell’osso, è il conseguente stiramento del periostio i cui processi di flogosi e acidosi che ne conseguono stimolano ulteriormente i recettori TRPV1. La progressione di malattia induce anche un danno tissutale con attivazione in situ delle piastrine (PLT), le quali a loro volta rilasciano acido lisofosfatidico (LPA) attivando le PKC preposte alla fosforilazione dei TRPV1.18  Tutti i processi sopracitati concorrono, dunque, alla “sensitization” dei recettori TRPV1 e di conseguenza alla facilitazione della trasmissione ai centri sopramidollari (Figura 2).

L’afferente del sito primario, infatti, invia un” firing” di impulsi , anche sotto soglia, cui si correlano modificazioni neurochimiche a livello dei neuroni del ganglio della radice dorsale e del midollo spinale.
In questi studi su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore si osserva una sensibilizzazione centrale in relazione a:
1. Aumento del numero dei secondi neuroni che ricevono impulsi polisinaptici da nocicettori Að e C.
2. Aumento del numero e della sensibilità dei recettori per il glutammato, sia AMPA che NMDA.17

Uno studio del 2010 sullo stesso modello sperimentale dimostra che aumenta significativamente anche  la secrezione di fattori infiammatori tra cui il  TNF-alfa, che attivano la glia nel midollo spinale nei ratti col cancro rispetto ai controlli. Tale aumento era stato in precedenza evidenziato in modelli murinici di dolore neuropatico.
La somministrazione intraperitoneale di talidomide (inibitore della sintesi del TNF-alfa) ha dimostrato la riduzione degli  stimoli in grado di evocare iperalgesia termica e allodinia meccanica.
E’ proprio nell’ambito di questi meccanismi fisiopatologici che si pone il BTcP.
A questo punto va effettuata la classificazione patogenetica del BTcP che si manifesta come un’esacerbazione transitoria del dolore di intensità moderata-elevata in pazienti con dolore di base mantenuto per la maggior parte della giornata sotto controllo o di intensità lieve.
La patologia  presenta diversità dei quadri dal punto di vista sia causale sia clinico. Si può determinare, infatti, una classificazione di massima che si  basa sulla possibilità di riconoscere o meno la causa. Per esempio, molti fenomeni sono spontanei, ovvero non prevedibili, e non riconoscono una vera causa precipitante. Per tale motivo, il BTcP viene identificato in questi casi come idiopatico.
In altri casi è possibile identificare un fattore precipitante, che può essere volontario (per esempio il movimento) o involontario (per esempio la tosse). Un’altra forma è il dolore conseguente a una procedura dolorosa (medicazione di una ferita). All’interno di queste grosse categorie esistono in realtà quadri differenziati a livello individuale, che riguardano l’espressione clinica, il livello di attività e le modalità comportamentali. La maggior parte di questi quadri ha in comune l’elemento temporale: una rapida insorgenza (alcuni minuti) e una durata generalmente molto breve (30-60 minuti di media) e l’intensità del dolore (moderata- elevata).
Considerato che il BTcP non è rappresentato da una singola entità e comprende un largo spettro di modalità, dovute a vari fattori, tra cui eziologia, fisiopatologia, presentazione clinica, fase della malattia, livello di attività fisica, oltre che lo stile di vita e le capacità soggettive, risulta evidente la necessità di individualizzare il trattamento.
Solo un’approfondita valutazione del paziente consente un’ottimizzazione del trattamento analgesico con un adeguato controllo del dolore di base, mediante un’appropriata titolazione del dosaggio degli oppioidi a lunga durata di azione (LAO, Long Acting Opioids). È raccomandato che il dolore di base venga controllato adeguatamente con i farmaci o i trattamenti disponibili, per gestire meglio il BTcP e migliorare la qualità di vita del paziente.
Tradizionalmente la morfina orale è stata il farmaco più adoperato per il BTcP.19 La farmacocinetica e la farmacodinamica degli oppioidi per via orale non rispecchiano però il profilo temporale della maggior parte degli episodi di BTcP, ovvero una rapida insorgenza (pochi minuti) e una breve durata (30-60 minuti). La morfina orale, un oppioide a breve durata di azione (SAO, Short Acting Opioid), richiede circa 20-30 minuti per fornire un iniziale effetto analgesico, che raggiunge il picco solo dopo 60 minuti, per durare infine circa 4 ore.20 La somministrazione di morfina orale non si adatta, quindi, alle caratteristiche temporali del BTcP.
La somministrazione di farmaci al bisogno rappresenta il cardine del trattamento del BTcP. Nel caso di un dolore spontaneo o non volontario, il farmaco va prescritto all’inizio dell’episodio, mentre in quello di un dolore prevedibile o procedurale potrebbe essere somministrato già prima che l’evento previsto si verifichi. La morfina orale può essere quindi raccomandata solo per il trattamento di episodi che si instaurano lentamente, prevedibili o procedurali, della durata di oltre 60 minuti. La somministrazione deve avvenire circa trenta minuti prima dell’evento, per esempio prima di iniziare l’attività.21
I farmaci ideali per il trattamento del BTcP sono quelli che, attraverso una modalità di somministrazione maneggevole, producono un’analgesia rapida e di breve durata (ROO, Rapid Onset Opioids), che meglio si sovrappongono alle caratteristiche temporali del BTcP. Già nel 1990 è stato introdotto un sistema che consente un assorbimento abbastanza rapido per via transmucosale e in grado di produrre una riduzione dell’intensità del dolore entro 15 minuti.22-24
Nel trattamento del BTcP nuove formulazioni di fentanyl citrato, come quelle orosolubile, sublinguale e intranasale, offrono oggi sostanziali vantaggi dal punto di vista sia farmacocinetico (rapido assorbimento, maggiore biodisponibilità ed efficacia) sia della compliance (più facile via di somministrazione).
Si può concludere , secondo le raccomandazioni nella gestione del BTcP, che i ROO (come le preparazioni di fentanyl citrato) siano indicati maggiormente per i pazienti che fanno uso di oppiodi per il trattamento del dolore di base e che presentino episodi a rapida evoluzione dell’intensità dolorosa evidenziando, così, la loro importanza nella gestione del dolore da cancro per assicurare efficaci strategie terapeutiche che dovranno essere nel tempo  monitorate da studi di ricerca clinici.
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Pubblicato il 24 novembre 2014

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