Infusione intracisternale di ziconotide. Caso clinico di paziente con sindrome algica da carcinoma epidermoide del mesofaringe - Pathos

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Infusione intracisternale di ziconotide. Caso clinico di paziente con sindrome algica da carcinoma epidermoide del mesofaringe

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Intracisternal ziconotide infusion.
Clinical case of an inoperable pharynx cancer patient
with severe cervico-facial pain syndrome
Review
Pathos 2010, 17; 3; 2010, Sep 10
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Sergio Mameli, Giovanni Maria Pisanu,
Angela Maria Pili, Maura Carboni
Medicina del Dolore PO A. Businco, Cagliari
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Riassunto Gli autori descrivono il caso clinico di un paziente affetto da grave sindrome algica cervico-facciale con marcata componente incident da neoplasia inoperabile del faringe, scarsamente sensibile alla terapia sistemica con oppiacei ad alti dosaggi, che ha tratto beneficio dalla somministrazione intratecale di ziconotide in associazione con morfina e bupivacaina. Dopo un lungo periodo di efficacia (16 mesi), il paziente ha lamentato ricomparsa del dolore. L’incremento di ziconotide ha portato a una grave psicosi del paziente, che ha indotto alla sospensione del farmaco. Dopo washout di 4 settimane, il farmaco è stato reintrodotto a livello segmentario cervicale a dosaggi più bassi (1/4), raggiungendo nuovamente un completo pain relief del paziente.
Summary The authors describe the clinical case of a patient suffering from severe cervico-facial pain syndrome with great incident component from inoperable pharynx cancer. The patient that was poorly responding to systemic therapy with high doses of opioids, benefited from intrathecal administration of ziconotide in combination with morphine and bupivacaine.
After a long period of effectiveness (16 months), the patient complained of pain recurrence. The increase of ziconotide dose caused a serious adverse effect (psychosis), which led to the suspension of the drug. After four weeks washout, lower doses of the drug (1/4) administered at cervical segmental level; the patient achieved again a good pain relief.
Parole chiave Ziconotide, dolore persistente cronico, tumori testa-collo, infusione intracisternale di farmaci
Key words Ziconotide, persistent chronic pain, head-neck cancer, intracisternal drug infusion

Introduzione
Il trattamento del dolore nel paziente oncologico prevede, come prima tappa, l’utilizzo delle tecniche non invasive, per poi progredire, qualora vi fosse la necessità, a interventi più importanti, come la somministrazione di oppioidi per via intratecale o il blocco nervoso.1 Alcuni pazienti necessitano di elevate dosi di potenti oppioidi per il controllo del dolore, con conseguenti effetti collaterali derivanti dalle alte concentrazioni del farmaco a livello sistemico. Gli effetti avversi possono essere ridotti somministrando tali farmaci per via intratecale, con l’impiego di pompe di infusione totalmente impiantate collegate a un catetere che dismette il farmaco a livello dei segmenti spinali interessati. Nell’ambito della “selective spinal analgesia” (SSA), che permette di realizzare, mediante somministrazione di dosaggi minimi di farmaco nello spazio subaracnoideo, l’analgesia spinale, la somministrazione dei farmaci direttamente all’interno della cisterna magna è particolarmente vantaggiosa per il numero rilevante di recettori µ presenti e per la commistione tra liquor proveniente dalle cavità interne dell’encefalo e liquor dello spazio subaracnoideo, con la distribuzione del farmaco non solo all’encefalo ma anche al midollo spinale.2
Nella Polyanalgesic Consensus Conference del 2007 (Deer, Neuromodulation)2 venne presentato l’algoritmo raccomandato per la terapia polianalgesica intratecale a lungo termine, in cui compariva, nel primo livello di trattamento, un nuovo farmaco, ziconotide.3 Ziconotide è un analgesico non oppioide, che agisce con il blocco selettivo dei canali del calcio neurone specifici di tipo N voltaggiodipendenti.4 Non interagisce con i recettori degli oppioidi e, al contrario di questi farmaci, non produce alcun fenomeno di tolleranza; una volta stabilita la sua dose efficace, questa può essere mantenuta pressoché costante nel tempo.5
 
Il principio attivo è un analogo sintetico di un ficonopeptide, la MVIIA, isolato in origine dal veleno prodotto dalla lumaca marina Conus Magus. Presso il nostro centro di Medicina del Dolore abbiamo iniziato a impiegare il farmaco fin dal 2007. Descriviamo il caso clinico di un paziente che, a partire dal mese di ottobre 2008, è in trattamento subaracnoideo con ziconotide.

Materiali e metodi
Caso clinico
Uomo di 49 anni, altezza 175 cm, peso 45 kg, forte fumatore, affetto da carcinoma epidermoide inoperabile del mesofaringe, trattato con chemioradioterapia palliativa; referto TC: “neoformazione della parete posteriore del faringe, sviluppata sul versante destro; estensione longitudinale 40 mm, spessore 12 mm; bilaterale presenza di linfonodi subcentimetrici delle catene laterocervicali superficiali e profonde”.
Prima visita algologica
Sindrome algica del distretto cervico-facciale dx con dolore primario in sede sottomandibolare irradiato posteriormente al collo e all’orecchio destro, a carattere continuo (VAS-Riposo 9) con marcata componente incidente (VAS-Incident 10), esacerbato da masticazione, deglutizione e fonazione. Terapia in corso: ketorolac 20 gtt (20 mg) per 3 volte al giorno. Test dose: morfina solfato 10 mg s.c. con bene?cio; Start Therapy con morfina s. 12 gtt (15 mg) ogni 6 h e rescue dose di 10 mg x 3v/die; paracetamolo 1g per 3 volte al giorno; metoclopramide 10 mg 1 cpr per 3 volte al giorno; macrogol 1 bustina al giorno.
Seconda visita algologica
Dopo 1 settimana, persistendo la sintomatologia  dolorosa (VAS-R 8 e VAS-I 10), si sostituisce la terapia orale con fentanil transdermico (t.d.) 25 mcg/h con possibili incrementi di 12,5 mcg ogni 72 ore; paracetamolo 1g per 3 volte al giorno e diclofenac 150mg/die, con rescue dose invariata.
Terza visita algologica
A distanza di un mese, dopo un transitorio beneficio, il paziente lamenta intenso dolore di base (VAS-R 7) ed incident (VAS-I 10), pur avendo portato il dosaggio di fentanil t.d. a 100 mcg/die, associato a paracetamolo e diclofenac. Considerata l’inefficacia del trattamento sistemico, si propone l’infusione subaracnoidea di farmaci mediante l’utilizzo di una pompa totalmente impiantata a flusso programmabile.
Impianto di pompa sottocutanea con catetere in cisterna magna
Data l’impossibilità di IOT, per stenosi neoplastica laringea, si procede ad una analgo-sedazione mediante MAC (Monitored Anesthesia Care), con paziente sul ?anco destro, in respiro spontaneo. Accesso spinale paramediano sinistro tra D1-D2, posizionamento della punta del catetere in cisterna magna (Figura 1), tunnellizzazione sul ?anco sinistro e connessione alla pompa Synchromed II da 20 ml alloggiata in una tasca s.c. neoformata nel quadrante inferiore sinistro. Per limitare la comparsa di importanti reazioni avverse si è adottato uno schema a bassa dose iniziale e a bassa titolazione subaracnoidea di ziconotide (2,5 mcg/die), con morfina (1,5 mg/die) e bupivacaina (10 mg/ die), con incrementi di ziconotide di 0,5 mcg/die. Dopo 48 h VAS-R 5 e VAS-I 6. Dopo 1 settimana persiste VAS-R 3 e VAS-I 4 con dose di ziconotide di 6,5 mcg/die, mor?na 3,9 mg/die e bupivacaina 26 mg/die. Il paziente è stato costantemente monitorato mediante periodica visita algologica ed esami di laboratorio. Il valore di CPK rilevato è stato di 69 UI/l.
Controlli ambulatoriali dell’infusione
Adeguamenti farmacologici a distanza di 15 giorni hanno portato dopo circa 3 mesi dall’impianto ad una analgesia ottimale (VAS-R 0 e VAS-I 0): dosaggio di ziconotide = 10,6 mcg/die, morfina = 4,2 mg/die e bupivacaina = 19 mg/die. Il paziente ha ripreso le proprie attività lavorative (falegname) e ricreative (caccia). Nel frattempo il paziente è stato sottoposto a tracheostomia definitiva e a nutrizione enterale mediante PEG.
Prima complicanza
Sedici mesi dopo l’impianto della pompa, inizia a comparire importante dolore laterocervicale destro irradiato alla nuca e alla regione auricolotemporale in ortostatismo (VAS-I 10). Un controllo radiologico della colonna evidenzia il dislocamento del catetere dalla posizione in cisterna magna e discesa dell’apice che appare proiettantesi a livello di C3-C4 (Figura 2).
Seconda complicanza
Il paziente riferisce dolore intenso in ortostatismo (VAS-I 10); per ottenere una sufficiente analgesia si incrementa la dose di ziconotide fino a 14 mcg/ die, di morfina a 13 mg/die e bupivacaina a 26 mg/die. Comparsa di fenomeni allucinatori uditivi e visivi complessi e terrifici, per cui il pz. viene valutato da uno psichiatra che si orienta per la causa iatrogena del fenomeno, in accordo con le nostre ipotesi diagnostiche, e propone terapia con aloperidolo 3+3+5 mg/die e alprazolam 0,25+0,25+0,5 mg/die. Si sospende l’infusione di ziconotide e di bupivacaina, lasciando invariata la dose di mor?na subaracnoidea (13 mg/die); dopo 7 giorni si è in parte risolta la componente allucinatoria, mentre persiste intenso dolore (VAS-I 8) per cui il paziente è allettato.

Evoluzione recente
Dopo 15 giorni si reintroduce la bupivacaina a 15 mg/die, senza particolare beneficio. A distanza di 27 giorni, essendo del tutto regrediti i disturbi psichiatrici, ma persistendo il dolore (VAS-R 0 in clinostatismo e VAS-I 8 in orto) si ripristina l’infusione di ziconotide a 2 mcg/die, con morfina 12 mg/die e bupivacaina 15mg/die.
Si riduce progressivamente la dose di morfina e in parte di bupivacaina, mentre si incrementa la dose di ziconotide, finché, a distanza di 15 giorni, si rileva un netto miglioramento dal punto di vista antalgico (VAS 1) che persiste a distanza di un mese (VAS 0) dal reintegro della terapia con ziconotide (3 mcg/die), morfina (9,5 mg/die) e bupivacaina (13 mg/ die).

Discussione
Molti studi sono stati condotti su ziconotide in infusione subaracnoidea nel trattamento di dolore di origine neoplastica e su pazienti con AIDS.6 I trial clinici hanno dimostrato l’efficacia del farmaco nel controllare il dolore cronico severo refrattario ad altre terapie. Bisogna considerare che l’efficacia dello ziconotide potrebbe essere limitata da importanti effetti collaterali; comunque studi ed esperienze cliniche suggeriscono che una lenta titolazione è in grado di minimizzare le reazioni avverse e di migliorare i risultati.7 La nostra esperienza sull’utilizzo per via subaracnoidea di tale farmaco ci ha indotti a descrivere questo caso clinico, a nostro giudizio emblematico.
Quali considerazioni è possibile fare sul caso clinico descritto?
Sono significativi:
- il lungo ed efficace trattamento di un dolore persistente in paziente con neoplasia avanzata del distretto testa-collo mediante infusione di farmaci per via subaracnoidea, con risultati soddisfacenti dal punto di vista antalgico, laddove la terapia farmacologica sistemica aveva dato scarsi risultati, come frequentemente si osserva in questi pazienti;
- l’iniziale efficacia della triplice associazione farmacologica, da noi attribuita oltre che all’effetto dei farmaci, alla collocazione in cisterna magna dell’apice del catetere subracnoideo;
- la scomparsa dell’effetto antalgico, probabilmente dovuta alla dislocazione del catetere oppure a fenomeni di tolleranza o di iperalgesia da oppiacei, non risolta dall’incremento del dosaggio dei farmaci;
- lo sviluppo di gravi effetti collaterali, attribuiti all’incremento della dose di ziconotide e risoltisi nell’arco di 1-2 settimane con la sospensione del farmaco;
- l’inefficacia antalgica della sola associazione mor?na-bupivacaina alla ripresa del trattamento antalgico subaracnoideo;
- il completo pain relief ottenuto con la successiva ripresa di infusione subaracnoidea di ziconotide (pur sempre in triplice associazione, essendo stato aggiunto a morfina e bupivacaina) a un dosaggio quattro volte inferiore di quello precedente.
Questo è, in sintesi, quanto è avvenuto nel nostro caso: in un primo tempo completa analgesia con alti dosaggi di ziconotide (fino a 10,6 mcg/die) e con catetere posizionato in cisterna magna e successivamente, dopo un periodo di washout di quattro settimane circa, nuova soddisfacente analgesia a dosaggi molto inferiori (3 mcg/h), sebbene il catetere si fosse dislocato in sede cervicale. La nostra esperienza dimostra chiaramente come gli effetti collaterali possano incidere nella riuscita del trattamento, fino a richiedere la sospensione del farmaco, così come già segnalato da altri autori.8 Allo stesso tempo, dopo la sua immediata sospensione, gli effetti collaterali tendono a regredire rapidamente, senza manifestazioni di astinenza, e la riproposta terapia con ziconotide in associazione a dosaggi inferiori può consentire un completo pain relief senza effetti avversi.
L’azione antalgica osservata dopo la dislocazione del catetere a livello cervicale, con dosaggi di ziconotide di gran lunga inferiori, potrebbe essere attribuita alla somministrazione segmentaria del farmaco, con effetti di neuromodulazione diretti sulla trasmissione del dolore.

Conclusioni
L’unico trattamento che si è dimostrato efficace nell’impiego di lungo periodo del dolore persistente cronico in un paziente con tumore inoperabile del faringe, è stato quello con ziconotide in associazione con morfina e bupivacaina.
Gli effetti collaterali determinati da ziconotide ad alti dosaggi, sebbene gravi, sono transitori e regrediscono con la sospensione del farmaco. Per queste ragioni, pur essendo la nostra casistica limitata, riteniamo che la terapia con ziconotide in associazione con morfina e bupivacaina sia da considerarsi d’elezione nel trattamento delle sindromi algiche cervicali non controllabili con terapie convenzionali e con altri sistemi di infusione intratecale. Questa nostra presentazione rientra nello sforzo di poter raccogliere tutte le esperienze italiane sul farmaco, al fine di consentire sia uno scambio di conoscenze cliniche emblematiche che un costruttivo dialogo tra esperti di terapia antalgica intratecale.

Published
10th September, 2010

Bibliografia
1) Mocavero G, Ramaioli F et al. Nuove prospettive nella terapia del dolore. Giornale di Medicina critica, terapia antalgica e cure palliative 1991; 3:139-160.
2) Deer T, Krames ES, Hassenbusch SJ et al. Polyanalgesic Consensus Conference 2007: Re-commendations for the Management of Pain by Intrathecal (Intraspinal) Drug Delivery: Report of an Interdisciplinary Expert Panel. Neuromodulation, 2007; 10:300-328.
3) Hillyard DR, Monje VD, Mintz IM et al. A new Conus peptide ligand for mammalian presynaptic calcium channels. Neuron 1992; 9: 69-77.
4) Elan Pharmaceuticals, Inc. Prialt (ziconotide intrathecal infusion) product information. San Diego, CA; 2005. Available from www.prialt.com. Accessed June 6,2005.
5) Jason A. Williams, Miles Day & James E. Heavner-Ziconotide: an update and review. Expert Opin. Pharmacother, 2008; 9 (9):1575-1583.
6) Staats PS, Yearwood T, Charapata SG et al. Intrathecal ziconotide in the treatment of refractory pain in patients with cancer or AIDS. JAMA 2004; 291:63-70.
7) Mark S. Wallace - Ziconotide: a new non opioid intrathecal analgesic for the treatment of chronic pain. Expert Review Neurotherapeutics, 2006; 6 (10): 1423-1428.
8) Penn RD, Paice JA. Adverse effects associated with the intrathecal administration of ziconotide. Pain 2000; 85:291-296.
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