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Letture

Interazione glia-oppioidi e dolore neuropatico
Glia-opioids interaction and neuropathic pain
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Maria Luisa Sotgiu
Istituto di Bioimmagini e Fisiologia Molecolare-CNR, Milano
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Riassunto  La glia (microglia, astroglia) attivata da danni ai nervi periferici libera nel midollo spinale neuroeccitatori e citochine proinfiammatorie che partecipano allo sviluppo e al mantenimento del dolore neuropatico. L’attivazione della glia può avvenire anche in seguito alla somministrazione ripetuta di oppioidi, in questo caso le sostanze pronocicettive liberate ne contrastano l’azione analgesica. Gli oppioidi attivano la glia tramite i toll-like receptors (TLR2,3,4,in particolare TLR4) una classe di recettori espressi dalla glia stessa e coinvolti nei processi del dolore neuropatico. La glia attivata partecipa allo sviluppo della tolleranza agli oppioidi e si sono evidenziati meccanismi in comune con il dolore neuropatico come la sottoregolazione dei trasportatori del glutammato (GLT) nel corno dorsale del midollo spinale. E’ stato proposto che il blocco dell’attivazione gliale, o lo sviluppo di antagonisti dei TLRs potrebbero rappresentare strategie terapeutiche per il trattamento del dolore neuropatico.
Summary  Glia activated by peripheral nerve injury, releases in the spinal cord neuroexcitatory amino acids and proinflammatory cytokines involved in the development and maintenance of the neuropathic pain. Glial activation can occur also in response to chronic opioid administration with an antianalgesic effect and a contribution to opioid tolerance. Opioid-induced glial activation occurs via toll-like receptors (TLRs) expressed by the glia and partecipating also in neuropathic pain.
Opioid tolerance and neuropathic pain have some common mechanism such as the underregulation of the glutammate tranporters (GLT) in the spinal cord dorsal horn. Glial activation block and development of TRL antagonists, may represent possible terapeutic strategies for the neuropathic pain treatment.
Parole chiave Glia, oppioidi, tolleranza, recettori toll-like, dolore neuropatico
Key words Glia, opioids, tolerance, toll-like receptors, neuropathic pain

Numerosi studi hanno dimostrato che danni ai nervi periferici inducono l’attivazione nel midollo spinale delle cellule gliali (microglia, astroglia),1normalmente in ‘resting but sensing state’ (Figura 1).2 La glia attivata libera aminoacidi eccitatori, citochine proinfiammatorie, (interleuchine IL1, IL6, tumor necrosis factor, TNF), prostaglandine, aumentandone i livelli extracellulari. 
Queste sostanze sono fortemente coinvolte nello sviluppo e nel mantenimento del dolore neuropatico3 come dimostrato anche dalla prevenzione o dalla remissione della sindrome dolorosa in seguito al blocco dei loro recettori. Anche la somministrazione ripetuta di oppioidi può indurre l’attivazione della glia con conseguente liberazione delle sostanze proinfiammatorie che, dando origine a una neuroeccitazione, ne contrastano l’effetto analgesico limitandone l’efficacia e la durata. La glia è stata infatti definita counter regulators dell’analgesia da oppioidi.4 
Gli oppioidi possono inoltre attivare indirettamente la glia tramite un segnale neurone-glia mediato dalla chemochina fractalchina5.
Questa è espressa dai neuroni del midollo spinale e dopo il rilascio in una forma solubile nel fluido extracellulare, attiva la vicina microglia che a sua volta rilascia le sostanze proinfiammatorie.

E’ stato descritto un ruolo della glia attivata nello sviluppo della ‘tolleranza agli oppioidi’.Secondo gli autori della ricerca, trattamenti ripetuti di morfina possono interferire con le interazioni tra morfina e i recettori dei neurotrasmettitori, con l’uptake dei trasportatori e coi sistemi dei secondi messaggeri controllati dalle cellule gliali.6
Il ruolo descritto è supportato anche dall’osservazione che somministrando insieme agli oppioidi un inibitore metabolico (fluorocitrato) o un modulatore della glia (propentofillina) il fenomeno della tolleranza si attenua notevolmente, o scompare e si mantiene intatta l’efficacia analgesica degli oppiacei.7
Clinicamente la tolleranza agli oppioidi si presenta come la riduzione progressiva dell’efficacia e della durata dell'azione analgesica e comporta per il recupero e il mantenimento dei livelli iniziali, incrementi del dosaggio con conseguente aggravio degli effetti avversi.

I meccanismi che sottendono l’azione della glia nello sviluppo della tolleranza agli oppioidi non sono stati ancora ben definiti, anche se interessanti risultati di varie ricerche hanno messo in evidenza meccanismi in comune col dolore neuropatico.
In particolare è stato riportato che entrambi sono associati a una sottoregolazione dei trasportatori del glutammato (GLTs), (che in condizioni normali provvedono al suo uptake), nel corno dorsale del midollo spinale dove i neuroni sensoriali primari trasmettono il segnale dolore ai neuroni secondari.Sia la tolleranza agli oppioidi che il dolore neuropatico hanno quindi in comune oltre all’attivazione gliale e al ruolo cruciale svolto dalle sostanze proinfiammatorie liberate, anche l'’alterata funzione dei GLTs. L'attivazione della glia da parte degli oppioidi non avviene tramite i classici recettori dei neuroni (μ, δ, k), ma attraverso una particolare classe di recettori espressi dalla glia stessa, i toll-like receptors (TLR2,3,4). Di questi recettori gliali il TLR4 espresso dalla microglia ha un importante ruolo nello sviluppo e nel mantenimento del dolore neuropatico dopo danni ai nervi periferici.9,10

In sintesi:
1 - nel midollo spinale sostanze pro-nocicettive sono liberate dalla glia attivata da danni ai nervi periferici e/o da ripetute somministrazioni di oppioidi;
2 - nel caso dell’attivazione della glia da parte degli oppioidi le sostanze liberate hanno una azione antianalgesica che limita l’efficacia e la durata dell’analgesia;
3 - la glia attivata partecipa allo sviluppo della tolleranza agli oppioidi che si manifesta dopo ripetute somministrazioni;
4 - l’attivazione della glia avviene via particolari recettori gliali, i toll-like receptors (TLRs), coinvolti anche nel dolore neuropatico.

Ne consegue che il blocco dell’'attivazione gliale e quindi del rilascio delle citochine proinfiammatorie può minimizzare lo sviluppo della tolleranza agli oppioidi e può essere particolarmente vantaggioso per il trattamento del dolore neuropatico in cui l’'elevato livello di tali sostanze è un fattore critico per la “facilitazione” della trasmissione dei segnali nocicettivi e per contrastare l’azione analgesica degli oppioidi.
Inoltre, poiché l’attivazione della glia da parte degli oppioidi con l'’effetto antianalgesico che ne risulta, è mediata dai recettori delle cellule gliali TLR4, si potrebbe agire selettivamente su questi recettori per separare tale effetto dall’effetto analgesico degli oppioidi mediato dai classici recettori dei neuroni (μ, δ, k).
E’ stato anche proposto sulla base di dati sperimentali che, considerato il contributo dei TLR4 nei processi del dolore neuropatico, la realizzazione di antagonisti dei TLR4 potrebbe fornire una nuova classe di farmaci per una patologia così difficile da trattare.11

Bibliografia
1) Watkins LR, Milligan ED, Maier SF. Glial activation: a driving force for pathological pain. Trends Neurosci 2001; 24: 450-455.
2) Hanisch UK, Kettenmann H. Microglia: active sensor and versatile effector cells in the normal and pathological brain. Nat Neurosci 2007; 10: 1387-1394.
3) Reeve AJ, Patel S, Fox A, Walker K, Urban L. Intrathecally administered endotoxin or cytokines produces allodynia, hyperalgesia, and changes in spinal cord neuronal responses to nociceptive stimuli in the rat. Eur J Pain 2000; 4: 247-257.
4) Watkins RL, Hutchinson MR, Johnston IN, Maier SF. Glia: novel counter-regulators of opioid analgesia. Trends Neurosci 2005; 28: 661-669.
5) Cao H, Zhang YQ. Spinal glia activation contributes to pathological pain states. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32: 972-983.
6) Song P, Zhao Z-Q. The involvement of glial cells in the development of morphine tolerance. Neurosci Res 2001; 39: 281-286.
7) Raghavendra V, Tanga F, Rutkowski MD, De- leo JA. Antihyperalgesic and morphine-sparing actions of propentophylline following peripheral nerve injury in rats: mechanistic implications of spinal glia and proinflammatory cytokines. Pain 2003;104: 665-664.
8) Mao J, Sung B, Ji RR, Lim G. Chronic morphine induces downregulation of spinal gluta- mate transporters: implications in morphine tolerance and abnormal pain sensitivity. J Neurosci 2002; 22: 8312-8323.
9) Watkins LR, Hutchinson MR, Rice KC, Ma- ier SF. The “Toll” of opioid-induced glial activation: improving the clinical efficacy of opioid by targeting glia. TIPS 2009; 736: 1-11.
10) Tanga FY, Nutile-McMenemy N, DeLeo JA .The CNS role of Toll-like receptor 4 in innate neuroimmunity and painful neuropathy. Proc Natl Acad Sci 2005; 102: 5856-5861.
11) Bettoni I, Comelli F, Rossini C, Granucci F et al. Glial TLR4 receptoras new target to treat neuropathic pain: efficacy of a new receptor antagonist in a model of peripheral nerve injury in mice. Glia 2008; 56: 1312-1319.

Pubblicato il 30 settembre 2012



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