Casi Clinici - Pathos

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Casi Clinici

Efficacia dello switching tra oppioidi forti in un paziente asiatico
con presumibile tolleranza di tipo farmacocinetico: caso clinico
Efficacy of opioid switching in asian 51-year-old-man
with a phenomenon of pharmacokinetics tolerance: case report
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Carmelo Costa, Isabella Paladina
UO di Terapia del dolore
Centro Catanese di Oncologia Humanitas
Maria Del Zompo
Dipartimento Scienze Biomediche Università di Cagliari
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Riassunto Lo switching tra oppioidi è una procedura terapeutica utilizzata nella terapia del dolore per migliorare la risposta analgesica e/o ridurre gli effetti collaterali. La logica alla base della sostituzione degli oppioidi è l’incompleta cross-tolerance tra oppioidi. Riportiamo il caso di un paziente asiatico di 51 anni con dolore da cancro non responsivo all’ossicodone. In questo caso si ipotizza che la mancata risposta all’ossicodone sia legata a un fenomeno di tolleranza farmacocinetica.
Summary Opioid switching is a therapeutic procedure used in pain management as a method to improve analgesic response and/or reduce adverse side effects. The rationale behind opioid substitution is the incomplete cross-tolerance between opioid. We report the case of an asian 51-year-old man with cancer pain unresponsive to oxycodone. In this case we hypothesize that the lack of response to oxycodone is linked to a phenomenon of pharmacokinetics tolerance.
Parole chiave Oppioidi, switching, effetti collaterali
Key words Opioids, switching, side effects

Introduzione
L'utilizzo appropriato degli oppioidi permette nella maggior parte dei casi di controllare con efficacia il dolore da cancro. In alcuni pazienti la risposta all’uso cronico di oppioidi può essere complicata dalla comparsa di effetti collaterali intollerabili o da una scarsa analgesia nonostante l’incremento della dose di oppioide.1,2 Lo switching o sostituzione degli oppioidi è una manovra terapeutica che viene utilizzata quando l’incremento della dose di oppioide non è seguito da una favorevole risposta analgesica o è accompagnato dalla presenza di intollerabili effetti collaterali.3,4
Il presupposto biochimico che giustifica lo switching è la tolleranza crociata asimmetrica. Per tolleranza crociata asimmetrica s’intende la variabilità della comparsa di tolleranza al dolore e agli effetti collaterali tra due oppioidi differenti. Questo fenomeno è probabilmente conseguente a differenze di selettività recettoriale. Nel caso da noi presentato la mancata risposta analgesica a un oppioide forte, l’'ossicodone, è presumibilmente legata a un fenomeno di tolleranza di tipo farmacocinetico.

Caso clinico
Paziente di 51 anni, di origine asiatica, con dolore intenso (VAS 8/9) in regione ipogastrica, associato a disuria. Il paziente è stato gastrectomizzato nel 2008, per carcinoma gastrico e attualmente presenta un quadro di carcinosi peritoneale con infiltrazione prostatica e vescicale. La chemioterapia eseguita e il trattamento radiante locale non hanno sostanzialmente modificato il quadro clinico. Quando si presenta alla nostra osservazione il paziente assume, con scarso beneficio, ossicodone a rilascio controllato 5 mg ogni 12 ore. L’esame clinico e la documentazione strumentale in suo possesso (TC total-body, ecografia addome) ci permettono di diagnosticare il suo dolore come tessutale viscerale e somatico profondo con scarsa componente incidente. Per tale motivo si decide di aumentare il dosaggio dell'’ossicodone portandolo a 10 mg ogni 12 ore, dose che sarà aumentata sino a 60 mg ogni 12 ore, e si associa paracetamolo 1 grammo ogni 8 ore.
In data 21 maggio 2012 il paziente viene ricoverato d’urgenza per dolore intenso e incontrollato accompagnato a grave stato di agitazione. Si decide di cambiare oppioide e via di somministrazione somministrando morfina per via endovenosa continua al dosaggio di 80 mg/die. Tale dosaggio viene individuato sfruttando il rapporto di equianalgesia tra ossicodone e morfina orale prima (1:2) e tra morfina orale e morfina endovenosa (3:1) poi, ottenendo un pressoché completo controllo del dolore (VAS 2). Nelle successive 48 ore il paziente rimane completamente privo di dolore e non richiede dosi aggiuntive di morfina, in assenza di effetti collaterali a eccezione di una stipsi moderata. Si decide di sostituire la morfina con idromorfone orale, utilizzando un rapporto di 5:1. La dose così calcolata di idromorfone (48 mg) viene ridotta prudenzialmente del 30%, 32 mg circa, e somministrata dopo 4 ore dalla sospensione della morfina ev. Con questa dose il paziente ottiene un buon controllo del dolore e viene dimesso in quarta giornata.

Discussione
Lo switching o sostituzione degli oppioidi (termine italiano da preferire a quello di rotazione che contiene implicitamente il concetto di ritorno al farmaco di partenza) è una pratica terapeutica da adottare quando l’incremento della dose di oppioidi non è seguito da una favorevole risposta analgesica o è accompagnato dalla presenza di intollerabili effetti collaterali. Secondo i dati dell’'OMS un’ampia percentuale di pazienti, valutabile tra 10 e il 30 per cento, gioverebbe di questa sostituzione. Il presupposto biochimico che giustifica lo switching è la tolleranza crociata asimmetrica. Sappiamo che per tolleranza si intende la perdita di risposta a un farmaco in seguito all’uso cronico e la necessità di aumentare la dose del farmaco stesso per recuperarne l’efficacia.

Nel caso degli oppioidi la risposta ricercata è l’analgesia e il fenomeno della tolleranza si verifica precocemente per alcuni dei più comuni effetti collaterali degli stessi (nausea, sonnolenza e depressione respiratoria), rappresentando in questo caso un fenomeno positivo. Sembra che il fenomeno della tolleranza al dolore si verifichi con maggiore frequenza per alcuni oppioidi con scarsa efficacia intrinseca come la morfina e che comunque dipenda dalla dose, dal tempo di somministrazione e dalla specificità recettoriale. Nel dolore neoplastico molti pazienti possono mantenere dosaggi costanti di oppioidi per periodi prolungati e gli incrementi sono associati soltanto alla progressione della malattia. Per tolleranza crociata asimmetrica si intende la variabilità della comparsa della tolleranza al dolore e agli effetti collaterali tra due oppioidi differenti. In altre parole, sostituendo un oppioide con un altro a dosaggi equivalenti non sempre si ottengono gli stessi effetti. È come se l’organismo non riconoscesse il secondo oppioide rispetto al precedente.
Il fenomeno della tolleranza crociata asimmetrica è spesso caratterizzato da un differente assetto recettoriale legato a una variabilità individuale che probabilmente è codificata geneticamente. La tolleranza può essere innata o acquisita e quest’ultima a sua volta si suddivide in farmacodinamica, farmacocinetica e da apprendimento.

Nonostante la forma farmacodinamica sia la più frequente, nel caso del nostro paziente sembra più logico ipotizzare meccanismi farmacocinetici. Infatti, più che assistere a un fenomeno di perdita dell’analgesia da adattamento recettoriale, si è assistito al mancato raggiungimento dell’analgesia come avviene quando modificazioni nel metabolismo influenzano le concentrazioni del farmaco al sito recettoriale. Il paziente non assumeva farmaci che potessero interagire come inibitore o come induttore, sul sistema citocromiale P450. Sappiamo che il metabolismo dell’ossicodone è piuttosto complesso. Le principali vie di metabolizzazione sono quelle della O-demetilazione a ossimorfone e della N-demetilazione a norossimorfone.5 La conversione da ossicodone ad ossimorfone è catalizzata dalle CYP2D6 che presenta 2 fenotipi a diversa attività. Circa il 10 per cento dei soggetti è costituito da metabolizzatori di tipo “poor”.6 L’ossimorfone, metabolita attivo dell’ossicodone, presenta un’affinità più spiccata per i recettori μ rispetto all’ossicodone e alla morfina7 ed è quindi immaginabile che la sua carenza in soggetti scarsi metabolizzatori si accompagni a ridotta analgesia. Tali meccanismi geneticamente determinati, nel nostro caso non sono stati dimostrati ma soltanto ipotizzati poiché presso il nostro Centro non abbiamo la possibilità di eseguire studi di tipo genetico. Però l’'acquisizione di una pronta analgesia con il ricorso a una via di somministrazione alternativa come quella endovenosa che “salta” il primo passaggio epatico e la buona risposta analgesica all’idromorfone per os, che possiede un’altra via di metabolizzazione, avvalora questa ipotesi.

A tal fine, è stato eseguito un prelievo ematico di sangue intero per estrazione del DNA per lo studio dei polimorfismi del genere CYP2D6, che è stato inviato presso il Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Cagliari. L’idromorfone viene prevalentemente glucuronizzato, a idromorfone-3-glicuronide (I3G) e ad altri metaboliti minori ad opera del sistema uridil-difosfoglucuronil tran- sferasi (UGT).8 I3G non presenta attività analgesica e in presenza di insufficienza renale la sua elevata concentrazione può esitare in fenomeni neurotossici.9
Comunque l'’idromorfone è stato spesso utilizzato con successo nella sostituzione di altri oppioidi in presenza di una scarsa analgesia. Nello switchingsi ricorre alle tabelle di conversione equianalgesica degli oppioidi. Queste tabelle sono ricavate da studi abbastanza datati e comunque eseguiti quasi tutti in pazienti vergini da oppioidi, in unica somministrazione e spesso in circostanze particolari come il dolore post-operatorio. Per tale motivo il loro utilizzo deve essere particolarmente prudente quando la sostituzione di oppioidi avviene a dosaggi medio-alti e soprattutto se l’oppioide che sostituisce il primo ha una minore capacità di provocare tolleranza, come nel caso del metadone rispetto alla morfina.
Infatti, sostituendo la morfina endovenosa con idromorfone orale abbiamo prudenzialmente ridotto del 30% la dose finale e sorvegliato attentamente il paziente per valutare eventuali fenomeni di sovradosaggio.


Bibliografia
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