Review - Pathos

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Review

Anestetici locali per microinfusione intratecale continua: efficacia vera o presunta?
Continuous microinfusion intrathecal local anesthetics: real or perceived effectiveness?
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Guido Orlandini, Marco La Grua
Casa di cura Santa Maria delle Grazie
Voghera (PV)
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Riassunto In questa review vengono presentati i meccanismi che sottendono l’azione degli anestetici locali, la validità della loro efficacia, la relazione tra la durata dell’effetto anestetico, il dosaggio utilizzato e le vie di somministrazione; in particolare si analizzano la somministrazione continua per via intratecale e i siti d’azione (preferenziali) per l’effetto anestetico. Tra i vari siti descritti si evidenzia che l’azione a livello sinaptico darebbe ragione dei risultati ottenuti con le bassissime concentrazioni di anestetico locale raggiungibili con la somministrazione sistemica e quella spinale lenta. Inoltre l’azione a livello sinaptico potrebbe spiegare l’effetto non rigidamente segmentale ma, in un certa misura, plurimetamerico non molto diverso da quello della morfina che, com’è noto, agisce a livello sinaptico. Questo meccanismo d’azione spiegherebbe anche il potenziamento da essi esercitato sugli effetti degli oppiacei somministrati per via intratecale e il fatto che il risultato finale sia, come da osservazione comune, il controllo del dolore non incident e non di quello incident.
Summary In this review the knowledge about the mechanisms underlying the local anesthetics action, the validity of their efficacy, the relationship among the anesthetic effect duration, the doses used, the administration pathways - particularly those concerning the continuous intrathecal infusion, and their sites of action are presented. It is highlighted that among the various sites described, the action at synaptic level could explain results obtained with very low doses that can be reached through systemic or spinal slow administration. Furthermore, this kind of action could also explain the plurimetameric effect comparable to that of morphine, which is known to act at synaptic level, other than the potentiating action on the opioid effects administered intrathecally and the usual observation of a control of "non-incident pain" and not of "incident pain".
Parole chiave Anestetici locali, azione sinaptica, infusione intratecale
Key words Local anesthetics, synaptic action, intrathecal infusion

Introduzione
Gli anestetici locali agiscono bloccando l’ingresso del sodio nella fibra nervosa e quindi prevenendo l’avvio del potenziale transmembrana di azione con un effetto anti-depolarizzante. Con questo meccanismo, quando sono somministrati in dosaggio adeguato per infiltrazione sottocutaneaintramuscolare, gli anestetici locali bloccano nei tessuti la trasduzione dello stimolo nocicettivo e quindi l’attivazione dei nocicettori con il ben noto effetto dell’anestesia locale e, quando sono somministrati in prossimità di un nervo periferico (per esempio nel nervo sciatico) o di un nervo radicolare (per esempio nel blocco peridurale), bloccano la conduzione dell’attività elettrica promossa dallo stimolo nocicettivo nel nervo e producono l’anestesia regionale.
Sappiamo che l’iniezione “in bolo” di 50-100 mg di bupivacaina per via peridurale (10-20 ml 0,5%) e di 1/5 della dose per via intratecale (10-20 mg pari a 1-2 ml all’1%) produce un blocco nervoso con analgesia su un certo numero di metameri, obiettivabile alla puntura di spillo e al pizzicotto e il controllo del dolore nocicettivo compreso quello con carattere incident.
Fino a questo punto è tutto chiaro: meno comprensibile è, invece, l’osservazione che una dose, per esempio, di 30 mg di naropina o di 15 mg di bupivacaina somministrati per via intratecale in infusione continua alla velocità di 3 ml/24 ore produce pain relief senza analgesia obiettivabile alla puntura di spillo e al pizzicotto. Se consideriamo la bupivacaina, secondo lo schema di somministrazione appena ricordato, si sono iniettati 15 mg/24h (15.000 μg/24) = 0,6 mg/h (625 μg/h) = 0,01 mg/minuto (10 μg/minuto) di farmaco alla velocità di 3000 μl/24 h = 125 μl/h.
E’ credibile che una dose così bassa di anestetico locale riesca a produrre il blocco di conduzione nelle fibre nervose sulle quali viene applicato? In ogni caso, l’effetto dovrebbe essere confinato su un territorio corporeo talmente limitato (una frazione di metamero) da essere clinicamente non significativo. Con questi dosaggi e questa modalità di somministrazione dell’anestetico locale non dovrebbe esservi nessun effetto antalgico mentre, in base alle osservazioni cliniche, questo effetto sembra esserci.
Si può pensare che, oltre il blocco di conduzione, sia in gioco un altro meccanismo d’azione?

Blocco di conduzione
 
A conferma del fatto che con una iniezione lentissima l’anestetico locale raggiunge una significativa superficie del tessuto nervoso in prossimità della sede di somministrazione, Bernards1 osservò che la somministrazione intratecale di 20 μl/h per 8 ore di bupivacaina con l’aggiunta di bleu di metilene colora un tratto di circa 1 cm della superficie posteriore del midollo spinale (di maiale) in corrispondenza della sede dove il catetere intratecale eroga la soluzione. La colorazione si estende a parte della superficie laterale del midollo ma non raggiunge quella anteriore. Se è vero che nel maiale 20 μl/h in 8 ore di bupivacaina si estendono sulla superficie del midollo per 1 cm, si può ipotizzare che i nostri 125 μl/h di farmaco si estendano sulla superficie del midollo umano per una discreta, significativa superficie (potrebbero essere 5 cm?).
 
 
Se fosse davvero così si potrebbe cominciare a parlare di “effetto metamerico”. Resta il dubbio se l’effetto è lo stesso con il farmaco iniettato in un tratto dov’è presente il midollo (tratto toracico o cervicale della colonna) o a livello della cauda equina (tratto lombare della colonna) dove sono presenti solo fibre. In ogni caso, ammesso che effettivamente l’anestetico locale erogato a bassissima velocità riesca a “sovrapporsi” a una certa superficie di tessuto nervoso, resta da chiedersi se la quota di anestetico locale che “bagna” quel tessuto lo “penetra” abbastanza da produrvi una concentrazione di farmaco sufficiente per il blocco nervoso (Figura 1): purtroppo, il lavoro di Bernards non chiarisce questo aspetto fondamentale e il dubbio che l’effetto antalgico non sia dovuto al blocco della conduzione nervosa rimane.

 
Ipotetici meccanismi d’azione degli anestetici locali diversi dal blocco di conduzione
 
Varie osservazioni fanno pensare all’esistenza di un meccanismo d’azione degli anestetici locali diverso dal blocco di conduzione. Somministrati per via sistemica, essi sono in grado di rallentare il ritmo cardiaco nelle tachiaritmie e di esercitare un effetto antalgico su vari tipi di dolore sia nocicettivo che neuropatico. Si pensi alla possibilità di controllare il dolore della nevralgia del trigemino con la somministrazione sistemica della lidocaina.
 
Considerato che il blocco della conduzione nella fibra nervosa richiede una certa dose di farmaco iniettata in loco, si spiega il blocco che si ha con l’infiltrazione locale e con la somministrazione spinale (peridurale e subaracnoidea) dell’anestetico ma non l’effetto che si ha con la somministrazione sistemica. La somministrazione sistemica non può sicuramente procurare le stesse concentrazioni di farmaco nelle sedi dove si vuole il blocco e probabilmente neppure l’effetto che si ha con l’infusione intratecale lenta, che verosimilmente non può procurare nelle sedi dove si vuole il blocco le concentrazioni di farmaco sufficienti a produrre il blocco di conduzione.
 
Vi sono sedi alternative sulle quali gli anestetici locali potrebbero agire anche alle basse concentrazioni raggiungibili con la somministrazione sistemica o quella spinale lenta: queste sedi potrebbero essere i corpi cellulari sia a livello gangliare, sia a livello post-sinaptico o le stesse sinapsi tra il primo e il secondo neurone.
 
Per quel che riguarda l’effetto degli anestetici locali sui corpi cellulari a livello gangliare è stato osservato che l’attività elettrica spontanea delle cellule gangliari è 4-5 volte più sensibile di quella derivante dagli sprouts alle basse dosi di anestetico locale somministrato per via sistemica (insufficienti a produrre il blocco di conduzione).
 
Quindi, quando la somministrazione sistemica di anestetici locali elimina il dolore neuropatico, si può pensare che questo origini dal ganglio o da meccanismi neuropatici centrali altrettanto sensibili. L’effetto dell’anestetico locale sul ganglio o sul sistema nervoso centrale può spiegarci perché quando si tratta il dolore con blocchi nervosi, il pain relief dura più del blocco e perché gli anestetici locali per via sistemica possono essere efficaci nel dolore neuropatico.2-4
 
Per quel che riguarda l’effetto degli anestetici locali sui corpi cellulari delle cellule post-sinaptiche è stato osservato che il pirenoforo del neurone postsinaptico è più sensibile all’effetto della lidocaina della fibra nervosa presinaptica.5,6
 
Per quel che riguarda l’azione degli anestetici locali a livello sinaptico, secondo Furutani et al,7 gli effetti antinocicettivi della bupivacaina potrebbero essere dovuti alla diretta modulazione degli NMDA recettori nel corno dorsale del midollo spinale. È stato altresì osservato che la lidocaina e la bupivacaina possono produrre il blocco della trasmissione sinaptica nei gangli simpatici con il blocco della conduzione assonale nella fibra presinaptica, con l’inibizione del neurone post-sinaptico o con la riduzione del rilascio dei neurotrasmettitori.6

Conclusioni
L’azione a livello sinaptico ipotizzata per i neuroni simpatici potrebbe verificarsi anche nei neuroni somatici e questo darebbe ragione dei risultati ottenuti con le bassissime concentrazioni di anestetico locale raggiungibili con la somministrazione sistemica e quella spinale lenta. L’azione a livello sinaptico degli anestetici locali potrebbe spiegare l’effetto non rigidamente segmentale ma, in un certa misura, plurimetamerico non molto diverso da quello della morfina che com’è noto agisce a livello sinaptico. Questo meccanismo di azione degli anestetici locali spiegherebbe anche il potenziamento da essi esercitato sugli effetti degli oppiacei somministrati per via intratecale e il fatto che il risultato finale sia, com’è osservazione comune, il controllo del dolore non incident e non di quello incident.
In definitiva, gli anestetici locali aggiunti in quantità infinitesimali, verosimilmente non in grado di operare con il loro “tipico” meccanismo di azione, vale a dire il blocco di conduzione, alle soluzione di morfina iniettate per via intratecale potrebbero agire sullo stesso bersaglio sinaptico della morfina, sommandosi all’azione di quest’ultima e potenziandola.

Bibliografia
1) Bernards CM. Cedrebrospinal fluid and spinal cord distribution of baclofen and bupivacaina durino slow intrathecal infusion in pigs. Anesthesiology 2006; 105: 169-178.
2) Rowbotham MC, Fields HL. Post-herpetic neuralgia: the relation of pain complaint, sensory disturbance, and skin temperature. Pain 1989; 39. 129-144.
3) Rowbotham MC, Petersen KL, Fields H. Is postherpetic nevralgia more than one disorder? Pain Forum 1998; 7: 231-237.
4) Rowbotham MC, Reisner LA, Fields HL. Both intravenous lidocaine and morphine reduce the pain of post-herpetic nauralgia. Neurology Suppl 1991; 1: 163.
5) Tabatabai M, Booth AM. Effects of lidocaine on the excitability and membrane properties of the nerve cell soma. Clin Physiol Biochem 1990a; 8: 289-296.
6) Tabatabai M, Booth AM. Mechanism of action of local anesthetics on synaptica transmission in the rat. Anesth. Analg 1990b; 71: 149-157.
7) Furutani K, Ikoma M, Ishii H, Baba H, Kohno T. Bupivacaine inhibits glutamatergic transmission in spinal dorsal horn neurons. Anesthesiology 2010; 112: 138-143.

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