Review - Pathos

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Review

Il nuovo modello gliale
The new glial model
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Francesco Amato
Direttore Unità Anestesia e Terapia del Dolore AO Cosenza
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Riassunto La gestione del dolore clinico resta una sfida considerevole nella cura della salute e nella ricerca di base. Recenti studi hanno identificato nuove strutture proteiche coinvolte nel processo di transduzione del dolore, come i recettori termici Transient Receptor Potential (TRP) recettori di potenziale transitorio che sono dei canali cationici non selettivi. Il processo flogistico fa abbassare la soglia di attivazione dei recettori TRP, che normalmente si attiva a temperature più elevate della temperatura corporea.
Studi recenti hanno evidenziato che i TRPV1 svolgono un ruolo nell'attivazione diretta della glia spinale in presenza di dolore nocicettivo, infiammatorio e neuropatico, mediante l'attivazione di un potenziale d’'azione responsabile del rilascio di neurotrasmettitori come glutammato e CGRP nel corno dorsale. Il processo così attiva e sostiene i meccanismi del dolore cronico. Un maggiore apprezzamento del ruolo dei vari mediatori o dei meccanismi che attivano la microglia potrebbe aiutare a portare nuovi target terapeutici in futuro e a nuovi sforzi per migliorare le cure dei gravi sintomi del dolore cronico.
Summary The management of clinical pain is a major challenge in health care and basic research. New protein structures involved in the transduction of pain such as thermal receptors “Transient Receptor Potential” (TRP), receptors of potential transition, that are non-selective cation channels, have been identified in recent studies. The inflammatory process lowers the threshold for activation of receptors TRP, which is normally active at higher body temperatures than the baseline. Recent studies have shown that the TRPV1 plays a role in the activation of the glia cord in the presence of nociceptive, inflammatory and neuropathic pain, through the activation of an action potential responsible for the release of  neurotransmitters such as glutamate and CGRP in the dorsal horn. So, this process activates and supports the mechanism of chronic pain. A greater appreciation of the role of various mediators or mechanisms that activate microglia could help bring new therapeutic targets in the future and new efforts to improve the treatment  of severe symptoms of chronic pain.
Parole chiave Dolore, fibre c, TRP, microglia, astrociti
Key words Pain, C-fibers, TRP, microglia, astrocytes
 
Nonostante i progressi significativi sulla comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari alla base della trasduzione sensoriale e nocicettiva, la gestione del dolore clinico resta una sfida considerevole nella cura della salute e la ricerca di base. Recenti studi evidenziano come i terminali delle fibre C presentino un’'enorme complessità, molto differente dalla vecchia idea del semplice terminale libero C o A delta, del tipo “stimolo-risposta”. Oggi infatti sappiamo che per ogni livello di sensazione, è presente uno specifico sistema di trasduzione.
Si possono distinguere delle fibre C nocicettive che rispondono agli stimoli nocivi e al calore, altre fibre C, invece, rispondono agli stimoli chimici, meccanici e termici e sono detti nocicettori polimodali.1,2 Negli ultimi dieci anni sono state identificate nuove strutture proteiche coinvolte nel processo di trasduzione del dolore come per esempio i recettori termici Transient Receptor Potential (TRP), recettori di potenziale transitorio, con i rispettivi canali ionici.
In particolare sono stati denominati TRIPV1 e TRIPV2 i recettori che rivelano segnali termici (di calore); “V” sta ad indicare vanniloide, sostanza con caratteristiche simile alla capsaicina del peperoncino che li attiva e recettori TRM8 e TRPA 1 che sono, invece, correlati agli stimoli freddi. I TRIP sono espressi soprattutto nei neuroni amielinici ed è ben riconosciuto che rispondano oltre agli stimoli termici, pressori, osmolari ed ai feromoni, anche agli stimoli nocicettivi contribuendo alla trasduzione sensoriale,3 essi infatti sono dei canali cationici non selettivi.4,5
L'’attivazione dei TRIPV1, dopo un impulso, genera delle correnti attive nel terminale nocicettivo periferico con il risultato di un potenziale d’'azione e conseguente invio d’'informazioni al sistema sensoriale. Recenti scoperte implicano il loro coinvolgimento nei processi acuti e cronici della nocicezione.6
In presenza di un dolore acuto così detto “fisiologico”, solo il 20 per cento della popolazione dei nocicettori viene attivata; mentre solo durante un'’infiammazione cronica o una lesione tessutale molto forte, che dura a lungo, abbiamo un’attivazione del 100 per cento. Sono gli stimoli termici, chimici o meccanici ad attivare le vie dei canali ionici recettoriali (nocicettori), i quali definiscono la sensazione da una piccola alterazione sino al proprio e vero dolore. 
Durante una flogosi o una lesione nervosa, la liberazione di sostanze lungo i terminali periferici provoca evidenti modificazioni, strutturali e/o funzionali. Queste modificazioni sono dovute al rilascio di idrogenioni che realizzano uno strato di acidosi locale con riduzione del pH dei tessuti circostanti. A questo accumulo di H+ si accompagna quello delle sostanze provenienti dalle cellule danneggiate (K+, ATP, metaboliti dell’'ac. Arachidonico, così come delle COX2, PGE2, come anche di neurotrasmettitori delle fibre C (SP, CGRP), o di sostanze modulatrici delle cellule della GLIA (NGF, GDNF) o sostanze, come la bradichina (BK) provenienti da cellule vascolari danneggiate. Sia nel caso della nocicezione senza flogosi che in quella associata all’'infiammazione, questi ligandi attivano i loro specifici recettori, con il risultato finale di una depolarizzazione intracellulare che produce veloci PdA (potenziali di azione) che camminano lungo le membrane dell’'afferente primario, raggiungendo i nuoroni del corno posteriore.4,5 Il processo flogistico fa abbassare la soglia di attivazione dei recettori TRIPV, che normalmente si attiva a temperature più elevate della T corporea.
 
Questa sollecitazione è alla base della sensibilizzazione periferica caratterizzata da un’aumentata attività recettoriale (firing), con la conseguente aumentata risposta a stimoli sopra soglia (nocivi), e ridotta soglia per gli stimoli termici e meccanici. Come risultato dell’azione infiammatoria locale sui neuroni sensoriali ad alta soglia si assiste all’iperattività di molecole di trasduzione (TRIPV1, TRIPA 1, canali sodici), che induce un’'aumentata sensibilizzazione ed eccitabilità dei nocicettori, definendo e sostenendo le diverse intensità di dolore.7
Sia nel campo del dolore nocicettivo che nel dolore neuropatico una condizione infiammatoria, che in quest’'ultimo caso sarebbe nella sede del danno nervoso, innescherebbe a sua volta una cascata di eventi a livello locale come l’'aumento della perfusione e della permeabilità capillare e attivazione delle cellule immunitarie.8,9 Il focolaio infiammatorio, inoltre, innescherebbe altri eventi a distanza come l’'attivazione della glia, che svolgerebbe un ruolo patogenetico, specie a livello del sistema nervoso centrale, in particolare nel corno dorsale del midollo spinale. Studi recenti hanno evidenziato che i TRIPV1, i canali cationici non selettivi, svolgano un ruolo nell’'attivazione della glia spinale in presenza di dolore nocicettivo, infiammatorio e neuropatico mediante l’attivazione di un potenziale d'’azione responsabile del rilascio di neurotrasmettitori come glutammato e CGRP nel corno dorsale, attivando così direttamente le cellule gliali.10 A livello del sistema nervoso centrale, in particolare nel corno dorsale del midollo spinale, le cellule gliali rappresentano dal 70 al 90 per cento delle cellule, per cui i neuroni veri e propri sarebbero soltanto il 10-30 per cento.11,12Frammiste ai neuroni le cellule gliali sono di due tipi: la microglia e la macroglia.
La microglia (10 per cento delle cellule gliali) è costituita da macrofagi e normalmente si trova in una condizione “silente” ma può essere attivata dagli stimoli nocicettivi che si propagano lungo le fibre C, modificando la sua morfologia (ipertrofia cellulare e un rispettivo aumento di numero fino a 2-4 volte nel corno dorsale del midollo spinale) e le sue funzioni.13,14 La macroglia nel sistema nervoso centrale comprende gli astrociti, gli ologodentrociti e le cellule ependimali e nel sistema nervoso periferico le cellule di Schwann e le cellule gliali satelliti. Normalmente inerte quando la microglia viene attivata da sostanze liberate dai terminali centrali delle fibre C, a sua volta inizia a produrre le citochine (interleuchine 1 beta e interleuchina 6) che sono sostanze sia pro-infiammatorie, sia in grado di aumentare la trasmissione sinaptica eccitatoria del corno dorsale del midollo spinale con un effetto allodinico-iperalgico. Questo meccanismo è stato ben delineato in recenti studi che hanno evidenziato, in presenza di una lesione nervosa a livello dei neuroni sensoriali primari, la loro produzione di chemochinine (CX3CL1, CCL2) che attivano la microglia a livello del midollo spinale.15 
I recettori delle chemochinine (CX3CR1 e CCR2) presenti sulle cellule microgliari spinali, attivati dai rispettivi ligandi, inducono la p38 che determina:
- produzione di citochinine pro-infiammatorie e fattori di crescita, e la conseguente sensibilizzazione dei neuroni del corno dorsale (sensibilizzazione centrale);
- produzione di TNF-alfa, che attiva JNK negli astrociti, il quale produce le chemochinine (CCL2) responsabili dell’'attivazione dei recettori NMDA.16

Il processo così attiva e sostiene i pathway del dolore cronico come si evidenzia dalle Figura 1 e Figura 2. In particolare, le CCL2 inducono rapidamente una sensibilizzazione centrale, aumentando l’'attività dei recettori NMDA a livello del corno dorsale. Le disfunzioni del sistema nervoso, che inducono sensibilizzazione centrale, sono associate a molti tipi di lesioni delle fibre nervose come un trauma, la compressione dei nervi, l’'infiammazione e l’'infezione o possono essere una conseguenza di malattie neurodegenerative (e. g. diabete, sclerosi multipla), l’'infiltrazione di masse tumorali, gli interventi chirurgici, ma anche come effetti collaterali del trattamento farmacologico (per esempio la chemioterapia, la terapia antiretrovirale). Come si è ampiamente discusso, le cellule gliali del midollo spinale, come microglia e astrociti, svolgono un ruolo critico nella induzione e nel mantenimento del dolore cronico rilasciando neuromodulatori potenti come le citochine pro-infiammatorie e chemochine quali CCL2 (MCP-1) e CX3CL1 (frattalchina). Sembra però che vi siano altri percorsi per attivare la microglia. 
In questi percorsi si stanno identificando altri mediatori di segnalazione e/o recettori che includono, oltre alla frattalchina, l'’interferone-gamma, chemoattractant monociti proteina-1, TLR4, e P2X4.16,17
Lo sviluppo e l’'efficacia delle strategie terapeutiche richiede comunque una maggiore conoscenza dei meccanismi cellulari e molecolari alla base della patogenesi dei disordini cronici causati da una diretta conseguenza di una lesione o di una “sofferenza” di quelle strutture del sistema nervoso che normalmente producono “segnali”.18 
L'’approfondimento sul ruolo delle chemochine a livello neuronale-gliale e delle loro interazioni dopo la lesione del nervo permetterà di identificare nuovi bersagli come gli antagonisti recettoriali ad ampio raggio per l'’intervento terapeutico del dolore neuropatico. Un maggiore apprezzamento del ruolo dei vari mediatori o dei percorsi che attivano la microglia potrebbe aiutare a portare nuovi target terapeutici in futuro e a nuovi sforzi per migliorare i gravi sintomi del dolore cronico.
 
Bibliografia
 
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2) Sabato AF. Dolore Basi Molecolari Roma 2010 Cic Edizioni Internazionali.
2)Handwerker HO. What is a polymodal nociceptor? J Pain 2008; 9(4):298-308.
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Nature Clinical Practice Neurology 2006; 2: 95-106.

 
Pubblicato il 28 settembre 2012
 
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