Casi Clinici - Pathos

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Casi Clinici

La terapia intratecale nelle vasculopatie
Intrathecal therapy in vascular diseases
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Rosario Russo, Marilena Cittadino
AO Pugliese Ciaccio, PO de Lellis, Catanzaro
Antonio Russo
Biologia Molecolare
AO Pugliese Ciaccio, PO de Lellis, Catanzaro
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Riassunto L’eritromelalgia primaria è una sindrome clinica rara a eziologia sconosciuta caratterizzata da vasodilatazione parossistica che si presenta con eritema, dolore urente e aumento della temperatura cutanea localizzata a livello delle estremità (piedi, più raramente mani). La terapia per questa patologia non è ancora standardizzata e consiste nella somministrazione di diversi farmaci o nell’impiego di tecniche invasive che possono essere efficaci in alcuni pazienti e di nessun beneficio in altri. Riportiamo qui il caso di una paziente di 31 anni che, dopo varie terapie risultate inefficaci, è stata trattata con successo con ziconotide intratecale.
Summary Erythromelalgia is a rare clinical syndrome, characterized by erythema, burning pain and increased skin temperature in the extremities. The therapeutic treatment of this pathology is not yet standardized and both the administration of several drugs or the use of invasive techniques can be effective in some patients and without effect in others. We report the case of a 31-yearsold women affected by primary erythromelalgia that after several ineffective therapeutic treatments, was successfully treated with intrathecal ziconotide.
Parole chiave Ziconotide, infusione spinale, eritromelalgia primaria
Key words Ziconotide, spinal infusion, primary erithromelalgia

Introduzione
 
L’eritromelalgia è una sindrome clinica molto rara, caratterizzata da vasodilatazione parossistica che si presenta con comparsa di eritema, dolore urente e aumento della temperatura cutanea a livello delle estremità inferiori e più raramente delle estremità superiori.1 La gravità degli attacchi è variabile, può esprimersi con solo lieve dolore localizzato, oppure comportare importanti disabilità funzionali.1,2 Per quanto riguarda la localizzazione è stato stimato che nell’88 per cento dei casi vi è interessamento delle estremità inferiori, nel 26 per cento delle estremità superiori, ma è possibile anche che tutte le estremità, superiori e inferiori, siano interessate contemporaneamente.1,2
 
Descritta per la prima volta nel 1834, solo nel 1878 Mitchell coniò il termine eritromelalgia.1,3 Eritromelalgia deriva dalla combinazione di tre parole greche: erythros (rossore), melos (estremità) e algos (dolore).1,2 Si stima che in tutto il mondo solo poche migliaia siano le persone affette da tale patologia.2 I sintomi sono esacerbati dal calore ed attenuati dal freddo e l’eritromelalgia può compromettere notevolmente la qualità della vita dei pazienti.
La patologia viene classificata in una forma primaria e una forma secondaria. La forma idiopatica è causata da una mutazione del canale del sodio NaV1,4 localizzata a livello del gene SCN9A.5 Dal punto di vista patogenetico l’esatta eziologia è sconosciuta anche perché essendo una patologia rara le ricerche sono limitate a un esiguo numero di casi. Sono state proposte diverse teorie a riguardo. Le più accreditate sono l’ipotesi neurologica e l’ipotesi vascolare. La prima ipotesi prevede una possibile degenerazione del plesso nervoso autonomo della cute, che causerebbe una secondaria alterazione vascolare a cui seguirebbe la comparsa della sintomatologia. La seconda ipotesi, è quella vascolare secondo la quale una primaria alterazione della normale vasocostrizione e vasodilatazione creerebbe stati di iperemia e ipossia tissutale che possono causare una degenerazione nervosa e l’insorgenza delle manifestazioni caratteristiche.6
È di vitale importanza una terapia comportamentale come evitare fonti di calore, non indossare calze, indossare scarpe aperte, tenere basso il riscaldamento in casa, inoltre è possibile una terapia farmacologica a base di diversi farmaci che tuttavia non risultano efficaci in tutti i pazienti, per esempio aspirina, gabapentin, inibitori del reuptake della serotonina, prostaglandine, antidepressivi triciclici, magnesio, calcio-antagonisti, nitro prussiato di sodio.1 In caso di fallimento sono suggerite procedure invasive come il blocco dei gangli simpatici, la simpatectomia chirurgica e infusione epidurale di oppiacei.1,2
A oggi, comunque, non esiste un approccio terapeutico standardizzato. Nel caso presentato in questo report, una paziente affetta dalla sindrome descritta, dopo numerosi tentativi terapeutici infruttuosi, è riuscita a trarre grande giovamento dal trattamento con ziconotide intratecale. Il razionale di tale scelta deriva dal fatto che, come si leggerà più avanti, l’utilizzo di oppiacei per via intratecale aveva dato risultati positivi ma con effetti collaterali non accettabili.

Ziconotide
 
Attualmente la somministrazione intratecale (IT) di farmaci e una delle pratiche piu utilizzate per il trattamento di pazienti con dolore refrattario. Il vantaggio, rispetto ad altre vie di somministrazione, e quello di ottenere un effetto analgesico paragonabile o migliore con dosaggi piu bassi e spesso con un maggiore livello di tollerabilita. Uno dei farmaci a somministrazione IT piu studiati e ziconotide,4,7,8 un analogo sintetico di un omega-conopeptide, estratto dal veleno del gasteropode marino conus magus. Ziconotide agisce sui canali del calcio Ca2+ voltaggio dipendenti (CCVDs) di tipo N, i CCVDsN, concentrati soprattutto nelle terminazioni presinaptiche delle fibre afferenti primarie Aδ e C localizzate nelle lamine superficiali del corno dorsale del midollo spinale. Mediante l’apertura/chiusura di questi canali viene regolato il rilascio di neurotrasmettitori come i neuropeptidi e gli aminoacidi eccitatori che attivano i neuroni nocicettivi di second’ordine delle corna dorsali. Ziconotide, bloccando i CCVDsN, previene la liberazione dei neurotrasmettitori e conseguentemente l’attivazione dei neuroni nocicettivi. Ziconotide è destinato esclusivamente a un uso intratecale per infusione continua attraverso catetere tramite una pompa meccanica o elettronica esterna o interna, capace di erogare un volume preciso di soluzione.
I risultati di diversi studi hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di ziconotide, utilizzato conformemente alle linee guida dell’FDA (Food and Drugs Administration) e dell’EMEA (European Medicines Agency). Si è evidenziato anche il vantaggio che la somministrazione prolungata non sviluppa dipendenza o tolleranza, a differenza di quanto avviene con la somministrazione ripetuta di oppioidi.

Caso clinici
 
Premessa. Questo e un caso del 2010, l’autore ha preferito osservare la paziente per 2 anni prima di pubblicare il caso per accertare l’efficacia del trattamento S.A. 31 aa. Donna caucasica affetta dall’eta di 6 anni da eritromelalgia primitiva (diagnosi all’eta di 18 anni) con vasodilatazione parossistica, dolore urente, aumento della temperatura cutanea, arrossamento e gonfiore dei piedi. Patologie concomitanti: esoftalmo con megacornea; glaucoma bilaterale congenito con perdita del visus a destra e forte riduzione a sinistra.
 
Nel corso degli anni i sintomi si sono presentati con sempre maggiore frequenza richiedendo diversi ricoveri ospedalieri. La paziente è stata trattata fino al 2008 con FANS, riposo e spugnature fredde con buoni risultati. Nell’ottobre 2008 ha subito un ennesimo ricovero: dopo circa due mesi, visto che la sintomatologia non regrediva e i farmaci in uso risultavano inefficaci, la paziente, che nel frattempo riposava da mesi in poltrona con i piedi in una bacinella con acqua fredda, cambiata ogni 30 minuti, ci viene inviata dal reparto di dermatologia della nostra Azienda per una consulenza. Alla prima visita la paziente risulta molto sofferente: lamenta intenso dolore con bruciore continuo e scosse alle dita; cute caldissima, piedi e caviglie gonfi e tumefatti; cute fissurata per la permanenza in acqua con zone violacee. (Figura 1)

 
Il valore di NRSPI (numeric rating scale pain intensity):10.
Presenta zone di allodinia secondaria nelle regioni perimalleolari bilateralmente e iperalgesia ai polpacci e al collo del piede bilateralmente. La paziente viene presa in carico dalla nostra struttura. Si inizia un trattamento con:
 
- pregabalin 75 mg. x 2
 
- ossicodone 5 mg. x 2
 
Nelle settimane successive, con il miglioramento della sintomatologia, (NRSPI: 5-6) il dosaggio viene stabilizzato a:
 
- pregabalin 150 mg. x 2
 
- ossicodone 20 mg. x 2 poi ossicodone + naloxone.
 
Tale dosaggio e mantenuto fino a giugno 2009 con ulteriore miglioramento (NRSPI: 3-4). Al controllo si osserva il perdurare del gonfiore agli arti inferiori, la diminuita sensazione di bruciore con necessita, non piu continua, di spugnature fredde, il riposo notturno regolare a letto. Fino a febbraio 2010, con periodici aggiustamenti della terapia, la sintomatologia e tenuta sotto controllo. Anche gli effetti collaterali degli oppiacei e degli anticonvulsivanti sono ben controllati.

 
Nel marzo 2010 si verifica un improvviso peggioramento senza cause scatenanti apparenti. La terapia non funziona più. La temperatura atmosferica non è particolarmente calda. Si decide di ruotare l’oppioide e di sostituire l’anticonvulsivante, ma i sintomi non regrediscono (NRSPI:9-10); l’aumento dei farmaci porta a effetti collaterali gravi con estrema sonnolenza, stipsi e profonda astenia. Si opta per il ricovero e l’impianto di una pompa intratecale. Si scarta l’ipotesi di un neurostimolatore perche la scarsa letteratura disponibile non e favorevole per questi casi e inoltre la paziente si dichiara assolutamente contraria perché nel forum dei pazienti affetti da tale patologia, una paziente, alla quale e stato impiantato un neurostimolatore, scrive dell’assoluta inutilità, nel suo caso, di questo device e si dichiara risoluta all’espianto.
Nell’aprile 2010 avviene il ricovero per i test predittivi di efficacia che sono routinari nel nostro Centro di Terapia del Dolore in previsione di impianto di pompa intratecale. (Figura 2)
 
A tale scopo vengono eseguiti due test: prima iniezione intratecale con anestetico a basso dosaggio, seconda iniezione intratecale con oppiacei a basso dosaggio, intervallate di 24 ore. Test all’anestetico: risposta interlocutoria. Test alla morfina 0.03 mg in due cc: la paziente risponde positivamente con riduzione immediata del dolore, ma poi lamenta intensissimo prurito al viso e al collo tanto da procurarsi lesioni da grattamento.

 
Consideriamo comunque positiva la risposta sul dolore della morfina ma decidiamo di scartarla per l’effetto collaterale manifestatosi e decidiamo di utilizzare ziconotide, farmaco con il quale il Centro ha una buona esperienza già dal 2007 con numerosi pazienti trattati. Dopo 15 giorni la paziente viene ricoverata per l’impianto di un port-a-cath spinale per la titolazione di ziconotide. Il farmaco viene somministrato con titolazione lenta partendo da 0,3 mcg/die con micropompa CADD MS3 mod. 7400 fino al dosaggio di 1,2 mcg/die. Risultato: NRSPI: 3, permane un lievissimo bruciore, scompaiono l’allodinia e l’iperalgesia. L’anticonvulsivante è stato sospeso e l’oppiaceo per os è ridotto a 5 mg x2.

Si rileva inoltre un risultato inaspettato: le gambe e i piedi, che al ricovero erano gonfi e tumefatti, migliorano già dopo una settimana e così permangono fino a oggi. Alla fine della titolazione, la paziente viene nuovamente ricoverata per l’impianto della pompa definitiva modello meccanico Tricumed da 10 ml a 0.26 ml/die e dosaggio giornaliero di ziconotide di 1.8 mcg. (Figura 3)

Conclusioni
 
Il risultato del caso che abbiamo presentato e andato oltre le nostre previsioni e per alcuni aspetti ci appare inspiegabile con le nostre conoscenze attuali. Sicuramente ziconotide ha ridotto sensibilmente il dolore urente alle estremita, ciò ha portato a un miglioramento della qualità della vita della paziente permettendole di riposare a letto e non in poltrona come ormai faceva da mesi. Ha evitato il perdurare della necessità di stare con le estremità nell’acqua fredda (cosa che si era mantenuta per mesi) consentendo un miglioramento delle condizioni cutanee locali con scomparsa delle lesioni che parevano ormai croniche.
 
E pensabile, ma da dimostrare, l’effetto di ziconotide anche su vie diverse da quelle fino a ora studiate e documentate anche tenendo conto della mutazione responsabile della patologia trattata e del sito d’azione di ziconotide a livello midollare. Pur essendo limitato a un singolo caso, questo risultato, inserito anche in un contesto di dati presenti in letteratura, ci fa sperare di avere a disposizione un’arma efficace contro certi tipi di dolore resistenti ad altre terapie.

Bibliografia
1) Latessa V. Erythromelalgia: A rare microvascular disease. Journal of Vascular Nursing 2010; 28: 67-71.
2) Bang YJ, Seok Yeo J, Kim SO et al. Sympathetic Block for Treating Primary Erythromelalgia. The Korean Journal of Pain 2010; 23(1): 55-59.
3) Gaur S, Koroscil T. Late-oneset erythromelalgia in a previously healthy young woman: a case report and review of the literature. J Med Case Reports 2009;3:106.
4) A consensus statement regarding the present suggested titration for Prialt (ziconotide). Editorial. Int. Neuromod. Soc. Neuromodulation 2005: 8 (3):153-154.
5) Cheng X, Dib-Hajj SD, Tyrell L et al. Mutation at opposite ends of the DIII/S4-S5 linker of sodium channel NaV1.7 produce distinct pain disorders. Mol Pain 2010;6:24.
6) Kalgaard OM, Clause OP, Mellbye OJ et al. Nonspecific capillary proliferation and vasculopathy indicate skin hypoxia in erythromelalgia. Arch Dermatol 2011;147 (3): 309-314.
7) Mc Givern J. Ziconotide: a review of its pharmacology and use in a treatment of pain. Neuropsychiatric disease and treatment 2007: 3 (1): 69-85.
8) Lyseng-Williamson KA,Perry C. Ziconotide, Adis Drug Profile – CNS Drugs 2006; 20 (4): 331-338.
 

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