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Review

Il dolore centrale definizione, fisiopatologia e terapia
Central pain definition, phisiopathology and therapy
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Vincenzo Moschini, Mirella Seveso, Vittorio Iorno
Servizio di Anestesia e Rianimazione Pediatrica
Centro di Medicina del Dolore “Mario Tiengo” 
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
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Riassunto Il dolore centrale è l’espressione di una lesione e/o disfunzione primitiva o secondaria del sistema nervoso centrale.1 Dipende quindi da una lesione totale o parziale lungo le vie spino-talamo- corticali e può essere di origine cerebrale o spinale. Ha incidenza variabile a seconda dell’eziologia: 8-10% nei pazienti colpiti da ictus, 30% in quelli affetti da sclerosi multipla, 30-60% nei paraplegici.2-3  A livello midollare le cause più frequenti sono: lesioni traumatiche, tumori, placche da sclerosi multipla, siringomielia.
In questa review si prendono in esame i principali sintomi che contribuiscono ad accreditare la diagnosi di dolore centrale, neuropatico o talamico. La presenza di lesione nervosa, valutata in imaging, e i test neurofisiologici permettono di completare il quadro diagnostico.
Summary Central pain is the expression of an injury and/or a primary or secondary dysfunction of the central nervous system.It is based on total or partial damage along the spinal-thalamic-cortical pathways and it may have cerebral or spinal origin. It has variable incidence according to its etiology: 8-10% in stroke patients, 30% in multiple sclerosis patients, 30-60% in paraplegic patients.2-3 At the spinal level, the most frequent causes are: traumatic injuries, cancer, plaques from multiple sclerosis, syringomyelia. In this review, we examine the main symptoms that contribute to confirm the diagnosis of central pain, neuropathic or thalamic. The presence of nerve injury, evaluated by neuroimaging and neurophysiological tests, allows us to complete the diagnostic picture.
Parole chiave Dolore centrale, sintomi, diagnosi
Key words Central pain, symptoms, diagnosis

Definizione
Il dolore centrale è un dolore, iniziato o causato da una lesione primitiva o da una disfunzione del sistema nervoso centrale,1 che può essere localizzato a una parte più o meno estesa del corpo, o limitato al viso e/o agli arti. La distribuzione del dolore dipende dalla sede della lesione lungo le vie spino-talamo-corticali.

Epidemiologia
L'’incidenza e la prevalenza del dolore centrale (che può essere di natura neuropatica o talamica) sono del 30-60 per cento nei pazienti con lesioni traumatiche spinali, dell’8-10 per cento nei pazienti colpiti da ictus cerebrale con eventi ischemici o emorragici in sede talamica, circa del 30 per cento nei pazienti affetti da sclerosi multipla (nevralgia trigeminale).2,3

Eziopatogenesi
Il dolore centrale può insorgere dopo lesioni vascolari, tumori (gliomi), siringobulbie e sclerosi multipla, che interessino il tronco cerebrale. È frequente dopo lesioni del midollo spinale, traumatiche, tumorali, da siringomielia o da placche di sclerosi multipla. Può conseguire anche a interventi sul sistema nervoso centrale effettuati per lenire il dolore cronico (cordotomie, talamotomie, mesencefalotomie).4,5 Il dolore neuropatico centrale può originare da un’anomala attività dei neuroni centrali per un danno o lesione a qualsiasi livello dell’asse (del corno dorsale del midollo spinale) spino-talamo-corticale. Nel dolore post-ictus, in particolare, il danno e la disfunzione dei neuroni cerebrali possono determinare anomali impulsi neuronali ectopici e alterare le comunicazioni tra differenti strutture cerebrali, determinando disinibizione o eccitamento di determinate aree cerebrali.4 Le forme principali di dolore centrale neuropatico sono illustrate nella Tabella 1.6

Il dolore centrale talamico può far seguito a lesioni vascolari, ischemiche, emorragiche, a malformazioni artero-venose, tumori (gliomi), lesioni traumatiche e infezioni (toxoplasmosi). In ogni caso, perché si verifichi, è necessario che vi sia un danno del complesso nucleare ventro-posteriore (ventro-caudale) del talamo. La sindrome talamica è caratterizzata da dolore spontaneo o evocato da ogni tipo di stimolo, emianestesia e talora emiparesi transitoria. Si ritiene, peraltro, che tutte o la maggior parte delle modificazioni nel sistema nervoso centrale (Tabella 2), siano dovute a segnali anomali a partenza dalla periferia che inducono l’ipereccitabilità dei neuroni sensitivi primari.

Questo processo rappresenta un obiettivo primario per un intervento terapeutico.5 Il paziente con dolore centrale può prendere in prestito termini della tassonomia della nocicezione che non catturano la realtà del dolore centrale. Alternativamente, il paziente può inventare termini descrittivi bizzarri o vaghi. Alcuni dei comuni termini descrittivi del dolore centrale sono misteriosamente vicini a quelli che possono essere, in effetti, i meccanismi.
Per esempio, la comune descrizione di disestesia, “come acido sotto la mia pelle”, è parallela all’acidosi perineurale che sensibilizza nocicettori e vie nocicettive nella pelle, midollo spinale e talamo.7 La trasmissione nocicettiva nel dolore centrale può essere anomala lungo tutta la via fino alla corteccia. La funzione corticale interpreta i messaggi che passano dal talamo, permettendo ai neuroni danneggiati di distorcere la natura e la gravità del dolore.8 Il dolore percepito è designato a rivelare stimolo e gravità delle minacce all’organismo intatto. Una caratteristica del dolore centrale è che anche il tocco leggero risulta doloroso.9

Criteri diagnostici
La diagnosi di dolore centrale, (così come quella di dolore neuropatico periferico), è fondamentale per sviluppare un piano di trattamento corretto. Il medico algologo deve approfondire tutti i possibili meccanismi che hanno generato il dolore in ciascun paziente, includendo fattori fisiologici, psicologici e sociali.

I fini della diagnosi sono:
- localizzare il dolore;
- valutarne l’intensità e la qualità;
- studiarne il decorso nel tempo;
- considerarne i fattori precipitanti o allevianti;
- approfondire le cause fisiopatologiche del dolore centrale del paziente;
- spiegare la risposta comportamentale del paziente al dolore;
- valutare lo stato funzionale del paziente (attività durante un giorno tipico);
- identificare le condizioni di comorbidità correlate al dolore (mediche e psicologiche);
- valutare i fattori psicosociali che possono essere una componente integrale della condizione del paziente; se necessario, ricorrere all'assistenza di specialisti di altre discipline per sviluppare una diagnosi e un trattamento multidisciplinari. Non tutti i fenomeni somatosensitivi presenti nel dolore neuropatico periferico sono di solito presenti nel dolore centrale (Tabella 3)
I sintomi di solito associati al dolore centrale sono elencati nella Tabella 4.
I dolori muscolari comprendono la “disestesia cinestesica” o dolore derivante dal movimento e la “disestesia isometrica”. I pazienti con disestesia cinestesica si muovono il meno possibile, mentre quelli con disestesia isometrica possono percepire un dolore urente o pulsante, tipico di chi sia stato seduto in viaggio nella medesima posizione per un tempo molto lungo. I pazienti possono provare l’urgenza di muoversi, ma essere costretti a immobilità dal dolore delle estremità.7 La compressione di muscoli e tendini può alleviare questa sensazione. La disestesia rappresenta di gran lunga il sintomo predominante e più frequente nel dolore centrale. È scarsamente localizzata dal momento che non fornisce alcuna informazione sensitiva discriminante. È estremamente spiacevole e interessa il corpo al di sotto della lesione e anche al di sopra, se è interessato il tratto discendente del quinto nervo cranico. I pazienti presentano di solito disestesia urente sia spontanea continua che evocata. Una caratteristica importante della disestesia evocata nel dolore centrale è il ritardo temporale dall’inizio del tocco persistente, alla percezione dell’aumento del dolore urente. Questa caratteristica distingue il dolore centrale da quello neuropatico periferico nel quale il dolore da tocco leggero è istantaneo.10-16 Il paziente con dolore centrale grave tende a indossare meno vestiti possibile, cercherà una zona a temperatura ambiente tollerabile, può soffrire di notte del contatto con le lenzuola e sarà probabilmente labile emotivamente.17 L’iperpatia è stata classicamente considerata come segno di lesione del tratto spinotalamico e contiene informazioni discriminative.18 Si può riscontrare allodinia localizzata, termica e tattile. Il dolore intermittente a tipo scossa elettrica o lancinante è stato paragonato a uno shock elettrico. È essenziale per la diagnosi differenziale.19 Il dolore di tipo vascolare è comunemente descritto come puntura di aghi o spilli o, se grave, come “camminare su dei vetri rotti”. Il dolore viscerale è percepito come un rigonfiamento intestinale intermittente o come uno stimolo urente o di ripienezza della vescica. 
In alcuni tetraplegici può rappresentare l’unica manifestazione del dolore centrale. Solo alcuni test di laboratorio possono essere utili nella diagnosi di dolore centrale. Le tecniche di neuroimaging forniscono una dettagliata immagine strutturale del sistema nervoso e possono identificare l’eventuale lesione scatenante, la cui rimozione potrebbe risolvere la sintomatologia dolorosa e i test neurofisiologici permettono di completare il quadro diagnostico.
I test sensitivi quantitativi, che misurano lo stato funzionale della fibre nervose grandi e piccole, possono rappresentare un test diagnostico importante, ma sono più frequentemente utilizzati nella ricerca sui meccanismi del dolore neuropatico. In molte sindromi dolorose neuropatiche i risultati di tutti i test di laboratorio disponibili sono normali.

Farmacoterapia del dolore centrale neuropatico
Il dolore centrale neuropatico è una condizione difficile da trattare.
Una review dei lavori sull’argomento suggerisce che un singolo farmaco offre nella migliore delle ipotesi un beneficio clinicamente importante solo nel 40-60 per cento dei pazienti e un completo sollievo in un numero molto minore. Quando la monoterapia ha un’azione analgesica insufficiente può essere utile un approccio basato sul meccanismo d’azione dei farmaci per la selezione di un trattamento aggiuntivo. Questo approccio si basa su combinazioni di farmaci con meccanismo d’azione complementare.20,21 Dal momento che l’'ipereccitabilità del sistema nervoso è associata a un’anomala regolazione dei canali del sodio, questo processo rappresenta un obiettivo primario per un intervento terapeutico.6 A livello spinale, il blocco dei canali del calcio, in particolare di quelli di tipo N, può modificare significativamente la reazione al dolore.22 La farmacoterapia del dolore neuropatico si basa su una serie di osservazioni emerse da studi clinici e sperimentali. Nelle Tabella 5 e Tabella 6 sono riportati i farmaci in uso secondo la classe di appartenenza e il meccanismo di azione. L’uso clinico di certi farmaci è reso problematico dalla scarsa maneggevolezza e tollerabilità, soprattutto in pazienti anziani sottoposti a politerapie.

Farmaci agenti sui canali ionici
Anestetici locali
L’infusione endovenosa non è diffusa, dal momento che non è un modo conveniente di somministrazione per pazienti con condizioni neuropatiche croniche. Inoltre la lidocaina si lega in maniera non specifica ai canali del sodio, nei tessuti nervosi, gastrointestinale e cardiaco con numerosi effetti indesiderati. Dose efficace: 1,5 - 5 mg/ Kg. È più efficace nel dolore da lesioni periferiche che nel dolore centrale. Il patch di lidocaina 5% è raccomandato come trattamento di prima linea nella NPH, data la sua eccellente sicurezza e tollerabilità. Uno studio su pazienti con neuropatia diabetica ipotizza che possa essere efficace nei dolori neuropatici, anche in assenza di allodinia.23

Mexiletina
I risultati sono incostanti nella neuropatia diabetica e nelle lesioni periferiche; nessuna efficacia nel dolore dei medullolesi e nelle neuropatie associate a HIV. Comune l’effetto collaterale di distress gastrointestinale. Dose efficace: > 600 mg/die.

Fenitoina
L’'inibizione del rilascio presinaptico di glutammato, in aggiunta al blocco dei canali del sodio, sembra contribuire al suo meccanismo d’'azione nella nevralgia del trigemino. Il suo uso è limitato dalle multiple interazioni farmacologiche e dalla complessa cinetica. Dose efficace: 300 mg/die.24

Carbamazepina
Approvata dalla FDA per il trattamento del dolore neuropatico, in particolare nella nevralgia del trigemino. Il suo uso è limitato dagli effetti collaterali di sedazione, interazioni farmacologiche e necessità di regolare monitoraggio.24

Oxcarbazepina
Induce minori effetti collaterali di vertigine, affaticamento e sonnolenza rispetto alla carbamazepina. Dose efficace: 750-1100 mg/die.

Lamotrigina
È efficace nel dolore associato a neuropatia diabetica, nevralgia del trigemino, neuropatia da HIV, dolore centrale neuropatico, dolore post-ictus e nei pazienti con lesioni midollari incomplete con effetto particolare sull’allodinia tattile. Ha un’alta incidenza di rash e di interazioni farmacologiche. 
Dose efficace 200 mg/die.

Antidepressivi triciclici (amitriptilina)
Sono efficaci nella neuropatia diabetica e nella NPH. L’inibizione del re-uptakenoradrenergico e serotoninergico occorre nelle vie sopraspinali e probabilmente modula il dolore attraverso le vie inibitorie discendenti. Non è chiaro quanto il blocco dei canali del sodio dell’amitriptilina sia coinvolto nella sua efficacia. L’'uso è limitato dall’alta frequenza di effetti anticolinergici come tosse secca e costipazione.
È necessaria molta cautela in pazienti con cardiopatie, glaucoma, ritenzione urinaria o neuropatia del sistema nervoso autonomo.
Dose efficace 10-25 mg/die.

Gabapentin
È efficace in molti tipi di dolore neuropatico tra cui il dolore cronico dei medullolesi. Induce effetti collaterali come vertigini, sedazione, sonnolenza e atassia.25
Dose efficace 900-3600 mg/die.

Pregabalin
Approvato dalla FDA nella neuropatia diabetica e nella nevralgia posterpetica (NPH). La diminuzione dell’'influsso di calcio riduce la presenza di glutammato, sostanza P e noradrenalina nelle sinapsi.
Dose efficace 150-600 mg/die.

Topiramato
I meccanismi d’azione sono multipli. È efficace nella neuropatia diabetica e nella nevralgia del trigemino. Induce alta frequenza di rallentamento psicomotorio, inibizione dell’'anidrasi carbonica, calcoli renali e interazioni farmacologiche. Dose efficace: 400 mg/die.

Analgesici oppioidi
Esiste finora un solo lavoro randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato mediante test sensitivi quantitativi, sull’uso degli oppioidi nel dolore centrale nei medullolesi.26 
Gli autori hanno concluso che la morfina per via endovenosa è largamente inefficace nel dolore spontaneo continuo, ma che riduce in maniera significativa l'’allodinia tattile.
Nessun effetto sulla soglia sensitiva o dolorosa per gli stimoli meccanici e termici o sull’iperalgesia meccanica o termica. La dose di morfina usata è quella massima tollerata.
Uno studio successivo sull’impiego di butorfanolo per via orale nel dolore neuropatico, inclusi pazienti con dolore centrale, è giunto a una conclusione analoga, sebbene questo studio abbia ottenuto i risultati migliori nel dolore dei medullolesi.27 I risultati di questi due rigorosi studi confermano i report aneddotici che il dolore neuropatico di origine centrale risponde alla terapia oppioide meno del dolore da lesione nervosa periferica. Nonostante alcuni risultati positivi sull’efficacia degli oppioidi nel dolore neuropatico rimangono dei dubbi riguardo all’opportunità del loro impiego a lungo termine.28-32

Trattamento neurochirurgico
Circa il 10 per cento dei pazienti colpiti da ictus è affetto da dolore neuropatico intrattabile. La Deep Brain Stimulation (DBP) è stata tentata con successo in passato, ma a causa degli scarsi successi e della limitata casistica, negli anni Ottanta questa tecnica è stata abbandonata.33 Tuttavia, con la ripresa della chirurgia funzionale per i disturbi del movimento, l’'impiego della RMN per la localizzazione stereotassica del bersaglio, elettrodi più sicuri con mandrino interno e pacemaker maggiormente affidabili, questa importante indicazione va rivista. 
In casi di dolore intrattabile come il dolore post-ictus, il dolore neuropatico trigeminale o dolore da deafferentazione di altra origine, può essere efficace la stimolazione epidurale dell’'area corticale motoria.34,35 La stimolazione elettrica subliminale dell’area motoria conduce alla modulazione delle aree dolorose quali il talamo mediale, il giro cingolato anteriore e della parte superiore del tronco cerebrale. Finora circa 350-400 pazienti in tutto il mondo sono stati trattati con questa terapia neuromodulatoria, sebbene non esistano linee guida relative alle indicazioni per l’intervento, il sito di stimolazione e i parametri di stimolazione per le differenti sindromi dolorose. La stimolazione della corteccia motoria rappresenta un’opzione di trattamento per i pazienti con dolore cronico neuropatico localizzato al volto e alle estremità superiori. Su 17 pazienti con dolore neuropatico cronico è stata ottenuta una percentuale di successo del 50 per cento (nevralgia trigeminale) e 43 (dolore post–ictus).36,37

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Pubblicato il 14 dicembre 2012
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