Rassegna Clinica - Pathos

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Rassegna Clinica

La neuromodulazione elettrica cerebrale
per il dolore centrale farmacoresistente
Brain elecrtical neuromodulation
for pharmacological resistant central pain
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Angelo Lavano
Direttore Cattedra di Neurochirurgia, Centro di Neurochirurgia Funzionale e Stereotassica
Campus “Salvatore Venuta”, Università Magna Graecia di Catanzaro
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Riassunto Il dolore centrale è una condizione algica difficile da trattare, talvolta resistente alla terapia farmacologica. La neuromodulazione elettrica cerebrale trova indicazione nei casi di fallimento del trattamento. Le applicazioni attuali della stimolazione cerebrale profonda (DBS) riguardano la stimolazione elettrica dei nuclei talamici somatosensoriali ventrale caudale e ventrale postero-laterale (VC/VPL) e del grigio periventricolare e periacqueduttale (PVG/PAG), con una percentuale media di efficacia nel lungo tempo è del 46%. La stimolazione elettrica della corteccia motoria (MCS), metodica meno invasiva e rischiosa della DBS, si dimostra efficace nel 60 per cento dei soggetti con dolore post-ictus, nel 75 per cento con dolore trigeminale neuropatico, nel 60 per cento con lesione midollare e nel 45 per cento con avulsione del plesso brachiale. DBS ed MCS rappresentano una strada di ricerca da percorrere e l’interesse in questo settore è destinato ad aumentare con lo sviluppo delle metodiche di neuroradiologia funzionale che permetteranno di studiare i circuiti che sono alla base di molte condizioni di dolore cronico.
Summary Central pain is a very difficult condition to treat. Sometimes it is resistant to pharmacological therapy. Mininvasive brain electrical neuromodulation is indicated in cases of failed treatments. Deep Brain Stimulation (DBS) of Ventro-Caudalis and Ventro-Postero-Lateral -somatosensorial thalamic nuclei (VC/VPL) and of Periventricular and Periacqueduttal Gray matter (PVG/PAG) is effective in 46 per cent of patients in long follow-up. Motor Cortex Stimulation (MCS) is less invasive and more safe neurosurgic al technique with good results in 60 per cent of patients with post-stroke pain and spinal cord injury pain, 75 per cent of patients with neuropathic trigeminal pain and 45 per cent of patient with brachial plexus avulsion. Both DBS and MCS are promising and interesting fields of research and functional neurosurgery studies will increase with the functional neuroimaging development, that will allow a better knowledge of chronic pain pathways.
Parole chiave Dolore centrale, cervello, stimolazione elettrica, cerebrale, DBS, MCS
Key words Central pain, brain, electrical stimulation, Neuromodulation, DBS, MCS

Introduzione
Il dolore neuropatico centrale è espressione di una lesione o di una disfunzione primaria o secondaria del sistema nervoso centrale e rappresenta una condizione algica molto difficile da trattare.1
 
Spesso la farmacoterapia consente un beneficio clinicamente importante solo in un numero limitato di pazienti e l’uso clinico di alcuni farmaci è reso problematico dalla loro scarsa maneggevolezza e tollerabilità.
La neuromodulazione elettrica cerebrale, metodica di neurochirurgia funzionale reversibile, adattabile e priva di effetti collaterali importanti, trova indicazione nei casi di dolore centrale intrattabile.2
 
La stimolazione cerebrale profonda e la stimolazione corticale rappresentano le tecniche di neuromodulazione al momento più studiate, ma il numero dei pazienti fino a ora trattati è ancora limitato.

Stimolazione cerebrale profonda (DBS)
Sebbene in Europa e negli Stati Uniti d’America negli ultimi vent’anni siano stati effettuati più di 1500 interventi di stimolazione cerebrale profonda (DBS) per il trattamento di sindromi dolorose croniche,3 questa metodica negli anni è stata gradualmente sostituita da interventi meno invasivi come la stimolazione spinale epidurale, l'inserimento di pompe di infusione intratecale e la stimolazione epidurale corticale. (Figura 1)
Nonostante questa tendenza, alcune condizioni di dolore cronico refrattario ai farmaci rappresentano ancora una valida indicazione. La DBS nel trattamento del dolore cronico neuropatico è stata introdotta in Italia agli inizi degli anni Ottanta da Broggi4 e Frank.5
 
Le applicazioni attuali della stimolazione cerebrale profonda riguardano la stimolazione elettrica dei nuclei talamici somatosensoriali ventrale caudale e ventrale postero-laterale (VC/VPL) e del grigio periventricolare e periacqueduttale (PVG/PAG).

Indicazioni
La DBS trova indicazioni in tutti i tipi di dolore incoercibile, sia neuropatico che nocicettivo, in caso di fallimento di tutte le terapie convenzionali e alternative meno invasive.
La DBS del VC/VPL è efficace nel dolore esclusivamente neuropatico centrale o da deafferentazione, mentre la DBS del PVG/PAG nel dolore nocicettivo e negli elementi evocati (allodinia, iperpatia) del dolore neuropatico.
Il dolore neuropatico che sembra rispondere alla DBS è quello da lesione talamica, ictus cerebrale, nevralgia post-erpetica, avulsione incompleta del plesso brachiale o lombosacrale o causalgia, lesione midollare, FBSS, anestesia dolorosa. Il dolore nocicettivo trattabile con la DBS è quello da cancro e da osteo-artropatia su base infiammatoria e degenerativa.

Meccanismo d’azione
Il meccanismo d'’azione della DBS nel trattamento del dolore è ancora oggi poco conosciuto: essa potrebbe agire, a seconda della struttura stimolata, sia attraverso un’inattivazione neuronale per blocco della depolarizzazione, sia attraverso un'’attivazione neuronale con aumento del rilascio di neurotrasmettitori inibitori.
Qualunque sia il meccanismo l’effetto della stimolazione è simile alla lesione, eccezione fatta per essere reversibile e adattabile.3-6 Nella stimolazione del nuclei talamici somatosensoriali la stimolazione elettrica inibisce l’'attività neuronale anomala che si verifica nei VC/VPL a seguito della loro deafferentazione.
Nella stimolazione del PVG (grigio periventricolare) PAG (grigio periacquedutale) la stimolazione di tali substratineuronali produce un aumento dei livelli liquorali di endorfina e metaencefalina, probabilmente attraverso un’ attivazione delle vie oppioidi. Infatti, dal PAG e da altri nuclei vicini (nucleo del Rafe Magno, locus coeruleus,parte magnocellulare del nucleo reticolare gigantocellulare) originano proiezioni discendenti alle corna posteriori del midollo e ascendenti ai nuclei talamici interlaminari e mediali. Tali proiezioni sono in grado di modulare la trasmissione del dolore e i loro effetti sono mediati dagli oppioidi endogeni.

Tecnica di impianto
I nuclei talamici e mesencefalici vengono stimolati cronicamente con un elettrodo a filo introdotto nei targets con tecnica stereotassica e collegato a un generatore di impulsi impiantato.6
La DBS per il dolore viene effettuata in due tempi.

1° tempo: impianto dell’elettrodo intracerebrale e periodo di stimolazione esterna di prova.
Il montaggio del casco stereotassico e la successiva effettuazione di una TAC e RMN in condizioni stereotassiche permettono di ricostruire geometricamente e tridimensionale il target sulla base di atlanti stereotassici cartacei o digitalizzati, utilizzando come reperi la commissura anteriore (CA), la commissura posteriore (CP) e la linea intercommissurale (CA-CP): il bersaglio viene localizzato indirettamente mediante la misurazione di distanze fisse da tali reperi, da considerare sui tre piani ortogonali. Queste distanze sono:
a) per il VC: 12-14 mm. lateralmente alla linea mediana per la stimolazione della faccia;14-15 mm. per l’arto superiore;15-17 mm. per l’arto inferiore,
b) per PAG/PVG 2-5 mm. anteriormente alla CP; 2-3 mm lateralmente alla linea mediale, a livello della CP.
Vengono quindi calcolate le coordinate stereotassiche del punto così determinato che, trasferite sul sistema stereotassico, consentono di introdurre un elettrodo esplorante mono/bipolare nel target.
Il controllo dell’esatta localizzazione di esso nel target prescelto viene effettuato mediante tecniche neurofisiologiche di registrazione dell’attività spontanea e stimolazione elettrica con microelettrodo emacroelettrodo.
La stimolazione con micro e/o macroelettrodo del VC/VPL evoca parestesie con organizzazione somatotopica nell’emisoma controlaterale. Per una esatta definizione del target tali parestesie devono interessarel’intero territorio corporeo nel quale è localizzato il dolore.
La stimolazione con micro e/o macroelettrodo del PVGcomporta la insorgenza di sensazioni piacevoli di calore, leggerezza e benessere che spesso si accompagnano ad aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa.
La stimolazione della parte ventrale del PAG produce le medesime sensazioni, mentre la stimolazione della sua parte dorsale evoca tipicamente sensazioni spiacevoli di paura, ansietà e agitazione.
Dopo il controllo neurofisiologico del target si sostituisce l’elettrodo esplorante con un elettrodo quadripolare a filo che viene esternalizzato; si comincia quindi una fase di stimolazione esterna di prova della durata di diversi giorni con i seguenti parametri di stimolazione: frequenza 25-75 Hz, durata 120-210 microsec., ampiezza 1-5 V, configurazione elettrodi mono o bipolare. L’effetto sul dolore compare solitamente dopo dieci minuti dall’avvio della stimolazione.
Se durante tale fase test si assiste ad un soddisfacente controllo del dolore (>50%) in assenza di effetti collaterali gravi, si passa all’impianto definitivo del sistema di stimolazione.

2° tempo: impianto del generatore di impulsi e stimolazione cronica.
Questo tempo viene effettuato in anestesia generale: l’elettrodo intracerebrale viene tunnelizzato lungo il collo dalla regione frontale a quella toracica e collegato a un generatore di impulsi che viene impiantato in una tasca sottocutanea sottoclaveare. Sul generatore vengono impostati i parametri di stimolazione che avevano consentito il miglior risultato durante il periodo test.
I pazienti con impianto nel VC/VPL richiedono una stimolazione giornaliera maggiore rispetto a quelli con impianto del PVG. La modalità di stimolazione impiegata è quella ciclica: per il VC/VPL 60 sec “on” e 10 min. “off”, per il PVG 40 sec “on” e 15 min “off”.
Per casi particolarmente gravi e con dolore misto neuropatico-nocicettivo può essere effettuato un doppio impianto con un elettrodo nel VC e uno nel PVG.  (Figura 2 e Figura 3)

Complicanze
Sono poco frequenti3,6 e classificabili come:
a) complicanze neurologiche: emorragie intracraniche (1.9-4.1%), infezioni (3.3-9%) crisi comiziali (1%);
b) complicanze tecniche: rottura o migrazione dell’'elettrodo (4-5%);
c) complicanze correlate alla stimolazione: cefalea, diplopia, nausea, parestesie fastidiose, paralisi verticale dello sguardo, nistagmo orizzontale (PAG/PVG).

Risultati
Due recenti metaanalisi2, 3 concludono che la percentuale media di efficacia della DBS nel lungo tempo è del 46%. La stimolazione del talamo è complessivamente meno efficace3 pur consentendo migliori risultati nel dolore neuropatico mentre la quella del PVG/PAG ha una efficacia maggiore (fino al 79%) ma soprattutto sul dolore nocicettivo. La maggiore indicazione per la DBS è il dolore da cancro e la FBSS (67-78% di efficacia a lungo termine) mentre i risultati più insoddisfacenti si ottengono nel dolore post-stroke (efficacia a lungotermine non superiore al 35 per cento).6
 

Stimolazione della corteccia motoria (MCS)
Le sindromi algiche da deafferentazione periferica e/o centrale rappresentano una delle condizioni più refrattarie al trattamento medico e alle procedure di neuromodulazione convenzionali quali la SCS e alla DBS dei nuclei talamici somatosensoriali. La stimolazione elettrica cronica della corteccia motoria (MCS) è stata proposta nel 1991 da Tsubokawa8 sulla base dell'osservazione che l'’iperattività dei neuroni talamici, che si sviluppa dopo sezione sperimentale del tratto spino-talamico nel gatto, viene inibita in maniera più efficace dalla stimolazione elettrica della corteccia motoria che non di quella sensitiva. In Italia la MCS è stata introdotta negli anni immediatamente successivi da Canavero.9

Sulla base di una analisi della letteratura si può considerare che dopo vent'anni siano stati impiantati non più di qualche centinaio di pazienti.
In linea di massima ciò è legato al fatto che la stimolazione corticale viene presa in considerazione solo dopo aver tentato un trattamento con altre metodiche meno invasive, ma è altrettanto vero che al momento attuale le potenzialità della stimolazione della corteccia motoria nel trattamento del colore cronico non sono ancora chiare.

Indicazioni
La MCS è stata inizialmente introdotta nella pratica neurochirurgica per il trattamento del dolore centrale post-ictus, del dolore talamico e successivamente per il dolore trigeminale neuropatico.10
Con il tempo le indicazioni alla MCS sono state estese a vari tipi di dolore da deafferentazione periferica e centrale refrattari ai comuni trattamenti inclusa, quando indicata, la stimolazione spinale.5, 11-17 (Figura 4)
Le indicazioni potenziali sono quindi:
- Dolore centrale post-ictus
- Sindrome dolorosa talamica
- Anestesia dolorosa
- Dolore trigeminale neuropatico
- Dolore trigeminale da deafferentazione
- Dolore faciale atipico
- Nevralgia posterpetica
- Avulsione del plesso brachiale
- Sindrome regionale dolorosa complessa tipo I e II
- Dolore da arto fantasma e dolore da moncone
- Dolore da lesione midollare
Per alcune di queste condizioni quali il dolore post-ictus, l’'anestesia dolorosa e la nevralgia posterpetica (come quella interessante il territorio trigeminale), la MCS può essere considerata il trattamento chirurgico di prima scelta poiché altre opzioni chirurgiche sono scarsamente efficaci. Per altre condizioni, quali la Sindrome Regionale Dolorosa Complessa tipo I e II (CPRS I e II) e la avulsione del plesso brachiale, la MCS deve essere presa in considerazione in quei pazienti in cui altre procedure come la SCS sono state effettuate ma con scarsi risultati.

Meccanismo d'azione
Il meccanismo responsabile degli effetti della MCS è in realtà attualmente ancora poco conosciuto.14
Le teorie proposte sono:
- Attivazione ortodromica e/o antidromica dei neuron antinocicettivi che vanno dalla corteccia motoria primaria alla corteccia somatosensoriale e che secondariamente risulta in una inibizione dei neuroni corticali nocicettivi
iperattivi e dei neuroni deafferentati iperattivi nel midollo spinale, nel tronco dell'’encefalo e nel talamo.
- Attivazione del talamo e della corteccia cingolata anteriore e orbitofrontale con modulazione delle vie limbiche.
Un requisito necessario, ma non sufficiente, per ottenere il controllo del dolore con la MCS è comunque un sistema corticospinale relativamente intatto, mentre il successo nel trattamento con MCS non richiede un sistema somatosensoriale integro.

Tecnica d'impianto
La procedura è in generale effettuata in due tempi, anche se al momento non esiste una singola tecnica standardizzata;11,14 al contrario della DBS la MCS non necessita di apparecchiatura stereotassica.

1° tempo: impianto epidurale o subdurale di un elettrodo quadripolare a placca al di sopra della corteccia motoria primaria. Tale impianto viene effettuato solitamente in anestesia locale o neuroleptoanalgesia attraverso un singolo foro di trapano o due fori di trapano; alcuni preferiscono effettuare una piccola craniotomia in anestesia generale ed ancorare l'elettrodo alla dura.
Indipendentemente dalla tecnica usata il requisito essenziale è l'identificazione dell’'area della corteccia motoria corrispondente alla topografia del dolore. Tale
identificazione si avvale di tecniche indirette e di tecniche dirette.
L'identificazione indiretta può essere eseguita con semplici punti di reperi anatomici ossei (linee di Taylor-Haughton, rapporto della corteccia motoria con la sutura coronaria) o meglio con neuronavigazione con RMN anatomica e/o fusione immagini TC-RMN anatomica e RMN funzionale.
L'identificazione diretta si avvale delle tecniche di indagine elettrofisiologia: PESS con rilevamento della “phase reversal N20/P20” e mappaggio della corteccia motoria mediante stimolazione intraoperatoria attraverso un elettrodo quadripolare a piattina impiantato in sede epidurale. Con quest’ultima metodica l'’identificazione è resa possibile dalla comparsa di contrazioni cloniche nei
muscoli controllati della regione della corteccia stimolata. La stimolazione viene effettuata con impulsi monofasici della durata di 200-400 microsec. e con frequenza di 1-5Hz. Una volta identificata l'area della corteccia motoria utile l’'elettrodo quadripolare viene definitivamente impiantato perpendicolarmente al solco centrale con due poli sulla corteccia motoria primaria e due sulla corteccia
sensitiva primaria.
Dopo l’'impianto epidurale dell’'elettrodo quadripolare a piattina si effettua una fase test della durata di vari giorni con i seguenti parametri di stimolazione: frequenza 25 - 40Hz, durata 100-200 microsecondi, ampiezza 2.5-3.5V, configurazione degli elettrodi da 0-a3+. L’intensità di stimolazione impiegata è quella immediatamente sotto la soglia che induce la risposta motoria.
Se durante tale fase test il dolore viene controllato dalla stimolazione in maniera soddisfacente (>50%) in assenza di effetti collaterali gravi, si passa all’'impianto definitivo del sistema di stimolazione.

2° tempo: impianto del generatore di impulsi e stimolazione cronica.
La procedura viene effettuata in anestesia generale: l’elettrodo epidurale viene tunnelizzato lungo il collo dalla sede di impianto cranica alla regione toracica e collegato a un generatore di impulsi che viene impiantato in una tasca sottocutanea sottoclaveare. (Figura 5) La programmazione del generatore di impulsi (IPG) viene effettuata inizialmente con parametri che hanno consentito i migliori risultati durante la fase test (frequenza 25 - 50Hz, durata 200 microsec., ampiezza minima in grado di produrre il “pain relief” oppure l’80per cento dell’intensità in grado di produrre una risposta motoria): il tipo di stimolazione è bipolare e, poiché il campo elettrico è generato al polo negativo, il catodo dovrà essere sulla corteccia motoria e l’anodo su quella sensoriale. La stimolazione può inoltre essere continua o ciclica. Nella maggior parte dei pazienti il miglioramento del dolore si ottiene entro alcuni minuti dall’avvio della stimolazione e l’effetto persiste per un tempo vario (minuti, ore) dopo l’arresto di essa. In un certo numero di pazienti sono necessari aggiustamenti dei parametri iniziali per mantenere l'’efficacia della stimolazione nel tempo.
Uno dei vantaggi della MCS rispetto ad altre tecniche di neurostimolazione, quali la Stimolazione Midollare (SCS), è che l’analgesia non è dipendente dalla percezione delle parestesie; essa può perciò essere potenzialmente efficace in quelle condizioni che non rispondono alle altre tecniche convenzionali di neurostimolazione.

Complicanze
Ci sono relativamente poche complicanze riportate in letteratura a seguito dell’'impiego della MCS,1 la maggior parte delle quali riguardano l’insorgenza di crisi comiziali. Non esiste una evidenza certa che la stimolazione elettrica continua della corteccia motoria porti allo sviluppo di crisi comiziali croniche, anche se un certo numero di pazienti possono presentare delle crisi specialmente durante la fase test per la determinazione della soglia delle contrazioni motorie. Per ridurre al minimo il rischio di epilessia si raccomanda
l'impiego di una profilassi anticonvulsivante perioperatoria e postoperatoria per un periodo di almeno 2 settimane negli impianti epidurali e a lungo termine negli impianti subdurali. Nella MCS epidurale, inoltre,è riportata una cefalea indotta dalla stimolazione o un dolore nella sede dell’elettrodo: ciò è da mettere in relazione alla stimolazione delle fibre dolorose all’interno della dura. Tale disturbo solitamente si riduce con il tempo ma alcune volte è necessario un reintervento con denervazione della dura adiacente all’elettrodo. Altre rare complicanze sono le infezioni, l’ematoma epidurale e la fistola liquorale.

Risultati
La MCS si è dimostrata efficace in varie condizioni di dolore cronico intrattabile. Quando si interpretano i risultati è importante però tenere presente che questa
metodica èimpiegata in alcune delle sintomatologie dolorose più resistenti al trattamento: di conseguenza una riduzione del dolore del 50 per cento può essere considerata un successo.12
D’altra parte ci sono pazienti che pur non raggiungendo tale percentuale si ritengono soddisfatti del trattamento per il miglioramento che esso ha sulle abilità funzionali e sulla qualità della vita. Una meta-analisi,17 una review11 e alcuni studi prospettici5, 8, 13,14, 16-18,) confermano che diverse forme di dolore centrale e di dolore neuropatico periferico possono essere trattate efficacemente con la MCS. Un outcome favorevole (più del 40 per cento di pain relief) può essere ottenuto nel 60-65 per cento dei pazienti. In dettaglio la MCS può essere efficace nel 60 per cento
dei soggetti con dolore post-ictus, nel 75 per cento con dolore trigeminale neuropatico, nel 60 per cento con lesione midollare e nel 45 per cento con avulsione del plesso brachiale. E’ stato inoltre segnalato, in soggetti con deficit motori associati al dolore, un miglioramento oggettivo e soggettivo del disturbo motorio a seguito della stimolazione della corteccia motoria, come anche di alcuni tipi di movimenti involontari.19  La predittività d’'efficacia della Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS) nei confronti della MCS è stata sempre messa in discussione. Andrè-Obadia et al.20 hanno sottolineato l’importanza delle modalità di esecuzione del test con TMS, che andrebbe praticato utilizzando frequenze di 2 0Hz e analizzando il risultato per una settimana e non dopo una singola sessione di stimolazione. La Stimolazione Magnetica Transcranica preoperatoria è comunque, quando possibile, altamente raccomandabile non solo per valutarne la predittività, ma anche perché in alcuni casi può di per sé rappresentare un trattamento utile.

Conclusioni
Le metodiche di stimolazione elettrica cerebrale applicate alla terapia del dolore cronico, sia per quanto riguarda la DBS che la MCS, rappresentano sicuramente una strada di ricerca da percorrere e l’interesse in questo settore della
neurochirurgia funzionale è destinato ad aumentare con lo sviluppo delle metodiche di neuroimaging funzionale (PET, Risonanza Magnetica funzionale) che permetteranno di studiare i circuiti che sono alla base di molte condizioni di dolore cronico.
La ricerca di nuovi bersagli in aree che controllano l’'elaborazione affettiva comportamentale del dolore può rappresentare lo sviluppo naturale di queste metodiche nel trattamento di altre tipologie di dolore cronico in cui il carattere “centrale” appare superare la sua origine periferica (centralizzazione del dolore cronico), come nelle sindromi dolorose del volto conseguenti a danni periferici
dei rami distali del trigemino (nevralgia facciale atipica).
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Pubblicato il 13 aprile 2013

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