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Articolo originale

Riabilitazione di artroprotesi totale di ginocchio: differenze cliniche
e riabilitative tra due trattamenti analgesici
Rehabilitation of total knee arthroplasty:
clinical and rehabilitation differences between two analgesic treatments
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Luca Savant, Germana Mojica, Luisa Patrevita, Annalisa Coppo,
Federica Taddei, Giuseppe Massazza
Scuola di Specialità in Medicina Fisica e Riabilitativa, Università degli Studi di Torino
Reparto di Recupero e Rieducazione Funzionale, Ospedale Civico Città di Settimo Torinese
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Riassunto Il dolore rappresenta una problematica rilevante nel paziente operato di artroprotesi totale di ginocchio (PTG), in quanto condiziona la qualità di vita e limita la riabilitazione e il recupero funzionale del paziente. Nello studio da noi progettato sono stati confrontati due differenti trattamenti analgesici con oppiacei in pazienti operati di PTG, con lo scopo di determinare eventuali differenze cliniche e riabilitative. 56 pazienti in degenza riabilitativa post-PTG sono stati reclutati e randomizzati nei due gruppi di trattamento analgesico a somministrazione fissa, gruppo OXN (oxicodone/naloxone) e PC (paracetamolo/codeina). Sono stati valutati parametri clinici, riabilitativi e psichici. Nessun paziente ha manifestato effetti indesiderati gravi.
I pazienti del gruppo OXN hanno evidenziato valori di stenia muscolare, edema, ballottamento rotuleo e indici di qualità della vita significativamente superiori rispetto ai pazienti del gruppo PC, con minori effetti collaterali. In base ai dati ottenuti, la terapia analgesica con oxicodone/naloxone è risultata più tollerata, efficace e favorevole nel recupero funzionale dei pazienti operati di PTG.
Summary Pain is a significant problem in a patient who has undergone total knee arthroplasty (PTG), since it influences the quality of life and the rehabilitation and functional recovery of the patient. In our study, we compared due different treatments with opioid analgesics in patients operated of PTG, with the aim of determining any clinical and rehabilitation differences. 56 post-PTG rehabilitative inpatients were chosen and randomised into two groups of analgesic treatment with a fixed administration, OXN  group (oxycodone/naloxone) and PC (paracetamol/codeine). We evaluated clinical, rehabilitation and psychic parameters. None of the patients had serious side effects. Patients of the OXN group showed significant better values of muscle weakness, edema, patella ballottement and quality of life than patients in the PC group, with fewer side effects. Based on the obtained data, analgesic therapy with oxycodone/naloxone with variable administration seemed more tolerable, efficient and favourable for the functional recovery of patients operated of PTG.
Parole chiave Riabilitazione, PTG, dolore, analgesia.
Key words Rehabilitation, PTG, pain, analgesic.

Introduzione
 
Il dolore rappresenta una delle problematiche più spiacevoli e limitanti per il paziente operato di artroprotesi totale di ginocchio, causando deterioramento della qualità di vita e limitazione funzionale e delle autonomie del paziente. La gonalgia non rappresenta solo un’esperienza soggettiva spiacevole per il paziente, ma lo condiziona nel recupero funzionale, agendo sia da un punto di vista strutturale, sia psicologico, determinando una riduzione della compliance, della motivazione e dell’iniziativa. Il controllo del dolore, attraverso una congrua terapia analgesica, riveste un ruolo cruciale nella riabilitazione dei pazienti operati di PTG. Ad oggi, nell’impostazione della terapia analgesica lo schema più diffuso è quello suggerito dalle linee guida WHO (World ealth Organization) del 1986, sottoposte ad aggiornamento nel 1996,1 le quali dividono i farmaci analgesici in 3 categorie (FANS/paracetamolo, oppiacei deboli, oppiacei forti) in relazione all’entità del dolore da trattare. Negli ultimi anni si è assistito ad un crescente passaggio dalla strategia in tre tempi suggerita dalla WHO, a una in due tempi,2,3 come descritto dalle recenti (2012) linee guida EAPC (European Association for Palliative Care), AIOM (Associazione Italiana Oncologia Medica), ESMO (European Society for Medical Oncology). Tali linee guida, accanto alla raccomandazione di riservare i farmaci del primo gradino solo a trattamenti di breve durata, suggeriscono di utilizzare gli analgesici del terzo gradino a basse dosi in alternativa ai farmaci del secondo gradino, estendendo di fatto l’impiego degli oppiacei forti anche al dolore da lieve a moderato. Le linee guida hanno poi sottolineato la vantaggiosità dell’utilizzo precoce di basse dosi di oppiacei forti in alternativa ai farmaci del primo e secondo gradino nel paziente anziano (raccomandazione forte). Tra i farmaci del terzo gradino WHO, uno dei più comunemente utilizzati è l’oxicodone. Molteplici studi ne documentano l’efficacia nel controllo del dolore oncologico e non, ed il buon profilo generale di tollerabilità, anche nel paziente geriatrico.4-6
 
Inoltre il polimorfismo del suo sistema enzimatico sembra incidere limitatamente sulla efficacia analgesica in fase postoperatoria.6 Uno degli effetti collaterali più comuni, come nel caso di altri oppioidi forti, è tuttavia il rallentamento del transito intestinale con conseguente stipsi. In commercio l’oxicodone è disponibile in formulazione combinata con naloxone, che consente di ridurre tale effetto collaterale, pur preservando l’efficacia analgesica dell’oxicodone.7 Una corretta gestione dell’analgesia può incidere, oltre che sugli aspetti clinici descritti sopra, anche sulla riduzione dei tempi di degenza, con conseguenti effetti sul contenimento dei costi e sul turn-over dei posti letto.  Queste considerazioni ci hanno portati a progettare uno studio, realizzato in un contesto pratico, con l’obiettivo di confrontare due terapie dalle caratteristiche farmacologiche differenti (paracetamolo/codeina e oxicodone/naloxone), diffusamente utilizzate nel trattamento del dolore dopo impianto di PTG, per rilevare eventuali differenze cliniche e riabilitative, così da fornire ulteriori elementi per un più appropriato recupero funzionale.

Materiali e metodi
Lo studio, randomizzato controllato, è stato condotto presso l’Ospedale Civico di Settimo Torinese, reparto di RRF di secondo livello. 58 pazienti operati di artroprotesi totale di ginocchio sono stati reclutati per lo studio, in un periodo di tempo compreso tra settembre 2013 e marzo 2014. I criteri di esclusione comprendevano: allergia/intolleranza alla terapia o incompatibilità con altra terapia in corso, gravidanza/allattamento, storia di etilismo/abuso di stupefacenti, limitazioni ortopediche del carico sull’arto operato, re-impianto PTG, patologie neurologiche con alterazioni del tono muscolare, patologie respiratorie severe o scompensate, ileo paralitico, epatopatia moderata/grave (bilirubina tot > 1,5mg/dl), insufficienza renale moderata/grave (clearance creatinina < 50ml/min), scarsa compliance del paziente per problematiche cognitive o comunicative. Due pazienti sono stati  esclusi per difficoltà di comunicazione linguistica e per concomitante malattia di Parkinson. 56 pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione e suddivisi in 2 gruppi di trattamento analgesico: gruppo OXN (oxicodone/naloxone – caso; 29 pazienti) e PC (paracetamolo/codeina -controllo; 27 pazienti).
Follow up: 21 gg, con 7 tempi di rilevamento (Tabella 1).

La dose analgesica iniziale al T0 è stata stabilita in relazione al valore della scala NRS espresso dal paziente al momento dell’'ingresso in struttura, nel corso della prima valutazione. Il dosaggio è stato effettuato in regime di equianalgesia, come descritto in Tabella 2.

La terapia analgesica al bisogno (farmaco-salvataggio) è stata impostata a giudizio dell’équipe medica, scegliendo il farmaco più opportuno in relazione alle caratteristiche cliniche individuali del paziente e della terapia assunta. I pazienti hanno effettuato un programma riabilitativo standard per PTG che prevedeva due ore circa di fisiokinesiterapia al giorno per cinque giorni alla settimana, comprensivo di sedute individuali, di gruppo, esercizi sotto supervisione ed utilizzo di macchine per la mobilizzazione passiva del ginocchio. Per la valutazione dei pazienti è stata progettata una scheda composita con lo scopo di monitorare le diverse aree di interesse nel percorso riabilitativo e terapeutico. Gli item contenuti nella scheda sono i seguenti:
-informazioni generali;
-NRS a riposo e NRS durante seduta fisiokinesiterapica;
-valutazione obiettiva (AROM, PROM, edema, ballottamento rotuleo, stenia mm quadricipite e ischio
crurali); la forza muscolare è stata valutata in base alla scala MRC modificata;8,9
 
-indice di Barthel (T0-T5-T6);
-terapia analgesica/adiuvante, assunzione di analgesici al bisogno e lassativi;
-qualità di vita – scala BPI  (T0-T3-T5);
-BFI (indice di funzionalità intestinale T0-T3-T5-T6);
-effetti collaterali;
 
-test del cammino (solo T2-T5), in duplice modalità, 10mtWT e 3min WT. Nel secondo caso la durata di 3 minuti del test, già utilizzata in letteratura,10  ci è apparsa la più idonea per valutare la tolleranza al dolore e la resistenza allo sforzo nel paziente in questa specifica fase riabilitativa.
-efficacia -Patient global impression of change- PGIC (T3-T5-T6);
-giorni di ricovero ed eventuale prosecuzione in regime ambulatoriale.
E’ stata inoltre effettuata una valutazione del tono dell’umore in ingresso (T0) e alla dimissione attraverso la scheda PHQ-9. Per uniformare quanto più possibile le condizioni di osservazione, la valutazione del cammino e degli altri parametri obiettivi è stata effettuata a circa metà della seduta riabilitativa, dopo che il paziente ha avuto modo di riscaldarsi e adattarsi adeguatamente all’esercizio.
Dal punto di vista statistico le serie di dati sono state dapprima analizzate con metodica descrittiva per calcolare medie e deviazioni standard. Successivamente, entrambi i gruppi (paracetamolo più codeina e ossico-done più naloxone) sono stati confrontati con Anova per verificare  la significatività statistica delle differenze.
Per i dati successivi al cambio di terapia analgesica è stata utilizzata la metodica del LOCF (Last Observation Carried Forward). Lo stesso procedimento è stato adottato per l’unico soggetto dimesso in undicesima giornata per motivi non sanitari (v. Risultati).

Risultati
Tutti i pazienti, eccetto uno (dimissione in undicesima giornata per motivi non clinici, appartenente al gruppo OXN) hanno completato la valutazione al T5. Trentasette pazienti (18 del gruppo OXN, 19 del gruppo PC) sono stati valutati al T6. In due pazienti, entrambi del gruppo OXN, è occorsa durante il ricovero una complicanza infettiva a carico del ginocchio operato, risolta con opportuna terapia antibiotica.
Nessun effetto indesiderato grave è stato osservato. Gli effetti collaterali più comuni sono risultati in entrambi i gruppi la sonnolenza e la secchezza della mucosa orale, entrambe meno rilevanti nel gruppo OXN (nel caso della secchezza della mucosa orale con p: 0.005). Sei pazienti del gruppo PC hanno interrotto la terapia con paracetamolo/codeina e hanno cambiato analgesia. Le cause sono state: intolleranza gastrica con pirosi e dispepsia (3 pz), insufficiente controllo del dolore (2 pz), rash diffuso cutaneo maculare (1 pz, regredito dopo sospensione completa di paracetamolo). Nell’ambito del gruppo OXN non è stata osservata alcuna interruzione della terapia analgesica.
Il gruppo OXN ha ottenuto risultati più favorevoli rispetto al gruppo PC nei seguenti parametri:  NRS a riposo, NRS durante fkt, AROM, PROM, edema (p:0.0008), ballottamento (p:0.0001), mMRC quadricipitale (p:0,0002), mMRC ischio crurali (p:0.0003), Barthel index (p:0.005).
I test del cammino non hanno invece evidenziato significative differenze tra i due gruppi di trattamento.
I dosaggi analgesici più elevati sono stati raggiunti a metà circa del periodo di osservazione in entrambi i gruppi, momento in cui il programma riabilitativo diventa più intensivo e l’oppioide è stato adeguatamente titolato. Anche a pieno regime il dosaggio medio di OXN è stato inferiore ai 20/10 mg/die, mentre quello di PC è stato compreso tra i 1000/60 e i 1500/90 mg/die.
Il gruppo OXN ha assunto complessivamente 34 dosi rescue di farmaco al bisogno, mentre il gruppo PC ha assunto 102 dosi rescue. In entrambi i gruppi il farmaco più utilizzato è stato il paracetamolo. Tre pazienti del gruppo OXN e 4 pz del gruppo PC hanno assunto una terapia adiuvante con FANS, per la persistenza di una importante flogosi al ginocchio operato.
Il BFI è risultato complessivamente inferiore nel gruppo OXN, anche se la differenza non è risultata statisticamente significativa. E’ stato tuttavia riscontrato un maggiore utilizzo di lassativi nel gruppo PC.
Il gruppo OXN ha utilizzato 58 dosi di lassativo, mentre il gruppo PC 174 dosi. Il lassativo più utilizzato è stato il lattulosio. La valutazione della qualità della vita con BPI ha evidenziato un profilo più favorevole per il gruppo OXN nei parametri di sonno (p.0.01), deambulazione (p:0.02), cura personale (p:0.02), attività (p:0.02), umore (p:0.03), concentrazione (p:0.02). L’'efficacia  soggettiva della terapia analgesica, valutata con PGIC, è risultata superiore nel gruppo OXN, pur in assenza di significatività statistica. L'’indice per la depressione PHQ9 è risultato migliore nel gruppo OXN con un valore prossimo alla significatività statistica (p: 0.053).
I giorni di ricovero medi sono risultati 22,7 per il gruppo OXN e 25 per il gruppo PC. Sette pazienti del gruppo OXN e 8pz del gruppo PC hanno proseguito la riabilitazione in regime ambulatoriale successivamente alla dimissione.

Discussione e conclusioni
Nello studio è stato effettuato un confronto tra due comuni farmaci analgesici, diffusamente utilizzati nella degenza riabilitativa successiva ad intervento di protesi totale di ginocchio. Pur presentando caratteristiche farmacologiche nettamente differenti, oxicodone/naloxone e paracetamolo/codeina vengono spesso utilizzati arbitrariamente dal medico curante in questa specifica fase, prevalentemente sulla base dell’ esperienza personale.
Gli attuali orientamenti sanitari, sempre più rigorosi, pongono tuttavia la necessità di massimizzare l’efficienza e l’efficacia in ogni area del trattamento riabilitativo del paziente. In entrambi i gruppi i farmaci sono stati somministrati secondo uno schema fisso. Non abbiamo ritenuto necessario inserire un gruppo di controllo con analgesia al bisogno, stanti le diffuse evidenze in letteratura di superiorità della terapia analgesica fissa su quella a richiesta. 4,7,10-12
 
Lo studio si è posto l’obiettivo di verificare l’efficacia e le implicazioni in termini clinici, riabilitativi e psicologici di due differenti terapie analgesiche, ed è stato realizzato mantenendo un profilo pratico e aderente al reale contesto riabilitativo dei pazienti in oggetto.

In nessuno dei pazienti esaminati si sono verificate reazioni gravi conseguenti al trattamento con oppiacei.
In tal senso l’unica manifestazione generale di rilievo è stata la comparsa di un rash maculare diffuso in una paziente del gruppo PC, prontamente regredito dopo sospensione del paracetamolo in terapia. Altri tre pazienti del gruppo PC hanno cambiato analgesia per intolleranza gastrica, mentre nessuna interruzione della terapia è stata osservata nei pazienti in trattamento con oxicodone/naloxone.
In entrambi i gruppi gli effetti collaterali più comuni sono stati la sonnolenza e la secchezza della mucosa orale; entrambe sono state meno rilevanti nel caso di trattamento con oxicodone/naloxone, con una significatività statistica per quanto riguarda la seconda. Questi dati confermano il buon profilo di sicurezza e tollerabilità della terapia con oppiodi in questa tipologia di pazienti, in particolare dell’associazione oxicodone/naloxone.
La percezione del dolore a riposo e durante fkt, rilevata con NRS, pur risultando più favorevole nei pazienti trattati con OXN, non ha evidenziato differenze statisticamente significative. Tuttavia i pazienti in terapia con PC hanno utilizzato un maggior numero di dosi-rescue, a causa di un controllo del dolore meno ottimale. La ragione di ciò può risiedere nelle caratteristiche farmacologiche dell’oxicodone utilizzato in terapia. La formulazione a rilascio modificato consente di raggiungere rapidamente elevate concentrazioni ematiche e di mantenerle costanti per un intervallo di tempo di oltre 12 ore, determinando così una analgesia più uniforme e persistente. Inoltre due pazienti del gruppo PC cambiato terapia analgesica a causa di un insufficiente controllo del dolore (possibili meta-bolizzatori lenti).
I parametri obiettivi e riabilitativi sono risultati generalmente più favorevoli nei pazienti trattati con OXN. Tali miglioramenti sono emersi anche nello studio di Cheville et al,10 benché in quel caso il gruppo di controllo fosse stato trattato con terapia analgesica on-demand. (Tabella 3)
La relazione tra analgesia e parametri riabilitativi è stata scarsamente indagata in letteratura, specialmente in termini di confronto tra due terapie analgesiche a somministra-zione fissa; questo rappresenta un elemento di originalità del nostro studio. Differenze statisticamente significative sono state riscontrate nella stenia dei muscoli ischio-crurali e quadricipitale, nell’edema e nel ballottamento rotuleo.
La  maggiore stenia del gruppo OXN può essere attribuita a una minore inibizione algica, data da un migliore controllo del dolore, e meccanica, legata a una riduzione più cospicua dell’edema tissutale. Diversi studi in letteratura sottolineano il ruolo dei recettori periferici degli oppioidi nel mediare la risposta infiammatoria locale. La presenza di livelli ematici di analgesia stabili può ridurre in tal senso la flogosi e l’edema tissutale successivi all’intervento chirurgico.13,14
 
Non sono emerse differenze significative tra i due gruppi di trattamento per quanto concerne la velocità del cammino. Questa sembra peraltro condizionata in misura importante dallo stato generale del soggetto, età, peso, comorbidità, oltre che dal dolore all’arto operato. I pazienti del gruppo OXN hanno invece conseguito un grado di autonomia significativamente più elevato al Barthel index.
La qualità di vita, valutata con BPI, è risultata superiore nei pazienti trattati con OXN, con differenze statisticamente significative nel sonno, deambulazione, cura personale, attività, umore e concentrazione. Il miglior controllo del dolore notturno risulta particolarmente rilevante, in quanto incide in misura importante sulla qualità di vita e sulle performances riabilitative del paziente.
Non sono emerse differenze statisticamente significative tra i gruppi in termini di funzionalità intestinale, valutata con indice BFI. I pazienti in terapia con paracetamolo/codeina hanno tuttavia assunto una dose di lassativi maggiore, necessari per compensare la stipsi indotta da codeina.
 
La valutazione del tono dell’'umore con scala PHQ-9 ha mostrato un profilo migliore per i pazienti in terapia con oxicodone/naloxone, con un valore molto prossimo alla significatività statistica. Questo può essere attribuito in buona parte alla percezione del paziente dei propri progressi clinici e riabilitativi; tuttavia è possibile che, in ragione della minore lipofilia, l'’oxicodone penetri in misura inferiore nel SNC rispetto ad altri oppioidi, determinando una minore inibizione del tono dell’'umore.5
 
La terapia con OXN ha poi determinato una riduzione delle giornate di degenza, dato che trova riscontro in altri lavori in letteratura10-12 e che si riflette su costi e turn-over dei posti letto. Tuttavia la tempistica di dimissione non sempre è legata a motivi esclusivamente sanitari, ma anche di ordine sociale e gestionale. Per questo tale dato va comunque considerato con prudenza.
In base ai risultati ottenuti, nei pazienti esaminati, la terapia analgesica con oxicodone/naloxone sembra essere più efficace, tollerata e sicura rispetto alla terapia con paracetamolo/codeina. Sembra inoltre favorire il miglioramento di alcuni parametri obiettivi e riabilitativi, fatto rilevante nel recupero dopo impianto di PTG. Anche la qualità della vita e il tono dell’umore sembrano risentire positivamente del trattamento con oxicodone/naloxone, con importanti ripercussioni sull’esperienza soggettiva del paziente e sulla compliance al trattamento. Le indicazioni emerse supportano inoltre l’attuale tendenza all’utilizzo degli oppioidi forti a basso dosaggio nel trattamento del dolore anche lieve-moderato, in passato appannaggio esclusivo degli oppioidi deboli appartenenti al secondo gradino della scala WHO.3,6
 
In conclusione, in base alle indicazioni emerse, la terapia analgesica con oxicodone/naloxone è preferibile nella riabilitazione di pazienti operati di artroprotesi totale di ginocchio.

Dichiarazione di assenza di conflitto di interesse:
L'autore dichiara l'’assenza di conflitto di interesse e di non aver ricevuto alcun tipo di sovvenzione o compenso nella realizzazione dello studio in oggetto.
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Pubblicato il 27 giugno 2014
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