Editoriale - Pathos

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Editoriale

L'enigma del dolore che persiste
The riddle of persistent pain
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Francesco Amato
UOC Terapia del Dolore e Cure Palliative 
e Dir. del Dipartimento di Emergenza,  AO Cosenza
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Riassunto  Sono presentati dati sui meccanismi che sottendono l’effetto iperalgesico della morfina somministrata per lungo tempo. I dati riguardano in particolare  interazioni tra microglia e neuroni, tra recettori della morfina e recettori della microglia e con sostanze liberate dalla microglia attivata in seguito a danni ai tessuti o ai nervi. I risultati di numerose ricerche sono a favore della possibilità di individuare nuovi targets per approcci terapeutici in grado di bloccare l’iperalgesia senza interferire con gli effetti analgesici della morfina.
Summary  Data on mechanisms underlying  the hyperalgesic effect of morphine administered for long time are reported. The data concerned particularly the interactions among microglia and neurons, morphine and microglia receptors, receptors and substances released by the microglia activated following tissue or nerve dammage. The results of numerous studies support the  prospective to  identify new targets to try out therapies able to block morphine induced hyperalgesia without interfere with its analgesic effect.
Parole chiave morfina, iperalgesia, microglia, recettori, analgesia
Key words morphine, hyperalgesia,  microglia, receptors, analgesia

La morfina è considerato il farmaco elettivo nel trattamento sia del malignant che nel non malignant pain. Un problema molto noto del trattamento con morfina è la tolleranza al suo effetto analgesico che si presenta come una riduzione progressiva dell'’efficacia e della durata dell’analgesia e comporta, come conseguenza, la necessità di aumentare il dosaggio fino a raggiungere il sollievo dal dolore.1,2
Paradossalmente, aumentando la dose somministrata, si può indurre un peggioramento del dolore.1,2 I risultati di diversi studi hanno messo in evidenza che i processi cellulari  alla  base della tolleranza alla morfina sono molto diversi da quelli attivati dall’aumento della sua somministrazione tanto prolungata da provocare addirittura dolore.
I ricercatori hanno evidenziato come questa ipersensibilità al dolore sia indotta dalla morfina quando agisce su alcuni recettori della microglia. Si innesca infatti una cascata di eventi che, in ultima analisi, aumenta anziché diminuire l’'attività delle cellule nervose che trasmettono il segnale dolore.1
Che ruolo ha dunque la microglia? Le cellule gliali alle quali venivano attribuite solo funzioni nutritive e di sostegno del sistema nervoso centrale (SNC) recentemente si sono rivelate attori chiave nella regolazione della rete preposta all’'eccitabilità neuronale. In particolare le ricerche negli ultimi anni hanno  evidenziato, il ruolo della microglia nelle alterazioni dell’'eccitabilità neuronale. Per esempio, si è trovato che gli effetti delle interazioni tra la microglia e i neuroni svolgono un ruolo critico nel corso di diversi disturbi centrali quali la patogenesi di crisi convulsivanti,3-4  associata a un aumento della trasmissione glutamatergica NMDA-mediata.5
Si è dimostrato che la microglia è implicata anche nella patogenesi del dolore neuropatico,6,7 e che la sopra-regolazione dei toll-like receptors P2X4Rs, una classe di recettori espressi dalla glia stessa, costituisce un evento cruciale nel processo della sensibilizzazione centrale7 che è alla base dell’ipereccitabilità neuronale. Pare, altresì, che gli stessi recettori P2X4Rs siano coinvolti nella mediazione dell’iperalgesia indotta dalla morfina.2 L’oppioide infatti, quando interagisce con i propri  recettori (μ) localizzati a livello della microglia8 promuove l’attivazione dei P2X4Rs,9 che innescano  la sintesi e il rilascio da parte della microglia del Fattore Neurotrofico BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor).10

Questa serie  di eventi è stata avvalorata dai risultati di uno studio effettuato su cavie transgeniche in cui l’espressione della proteina BDNF era stata geneticamente soppressa solo nella microglia, ove, infatti, non si registrava più la produzione delle Neurotrofine (BNDF) e pertanto la somministrazione prolungata di morfina non induceva l’iperalgesia.
E’ apparso del tutto evidente come il coinvolgimento della microglia in questa specifica forma di ipersensibilità sia legato alla espressione di recettori oppioidi localizzati a livello della microglia stessa,11 la cui attivazione  promuove l’'attività dei recettori P2X4Rs.
In questo percorso molecolare attivato si è potuto evidenziare  un ulteriore step costituito dal legame delle BDNF con i  loro recettori TrkB (TirosinchinasiB) nei neuroni del corno dorsale superficiale del midollo spinale.  Questo legame sottoregola l’attività di KCC2 (Potassium chloride cotransporter2) che ha la funzione di mantenere una bassa concentrazione intracellulare di ioni Clˉ  cioè di mantenere l’'omeostasi del Clˉ nei neuroni.

Riducendo questa funzione di KCC2 si altera l’omeostasi del Clˉ.Il processo in sintesi induce una sotto-regolazione del KCC2  con un accumulo di Clˉ nei neuroni. Pare che contestualmente la neurotrofina BDNF vada ad attivare i recettori NMDA.12 La cascata di eventi alla fine incrementa invece di diminuire l’attività delle cellule nervose che trasmettono il segnale dolore. Complessivamente, i dati riportati  hanno fornito la prova  che l’omeostasi del Clˉ può essere rapidamente regolata da un segnale extracellulare, come il BDNF, inducendo cambiamenti a breve o a lungo termine nell’attività neuronale che non può essere spiegata semplicemente in termini di classica plasticità sinaptica, ma piuttosto come una nuova “plasticità ionica”.

Affrontare il multiforme universo delle interazioni microglia-neuroni e  conoscerne i meccanismi molecolari sottostanti offre l’opportunità di identificare potenziali bersagli per nuovi approcci terapeutici, soprattutto per prevenire l’iperalgesia indotta dalla morfina senza interferire col suo effetto analgesico.

Bibliografia
1) Hogan D, Baker AL, Morón JA, Carlton SM. Systemic morphine treatment induces changes in firing patterns and responses of nociceptive afferent fibers in mouse glabrous skin. Pain 2013; 154(11):2297-2309.
2) Ferrini F, Trang T, Mattioli T-A M,Laffray S, Del giudice T. et al. Morphine hyperalgesia gated through microglia-mediated disruption of neuronal Cl− homeostasis. Nature Neurosci  2013; 16(2):183-192.
3) Devinsky O, Vezzani A, Najjar S, De Lanerolle NC, Rogawski MA. Glia and epilepsy: excitability and inflammation. Trends Neurosci 2013; 36(3):174-184.
4) Di Benedetto B, Rupprecht R   Targeting glia cells: novel perspectives for the treatment of neuropsychiatric diseases. Curr Neuropharmacol  2013;  11(2):171-185.
5)  Viviani B, Gardoni F, Bartesaghi S, Corsini E, Facchi A, Galli CL, Di Luca M, Marinovich M. Interleukin-1 beta released by gp120 drives neural death through tyrosine phosphorylation and trafficking of NMDA receptors. J Biol Chem 2006; 281(40): 30212-22.
6) Jin SX, Zhuang ZY, Woolf CJ, Ji RR.    p38 mitogen-activated protein kinase is activated after a spinal nerve ligation in spinal cord microglia and dorsal root ganglion neurons and contributes to the generation of neuropathic pain. J Neurosi  2003; 23(10): 4017-22.
7) Inoue K, Tsuda M. P2X4 receptors of microglia in neuropathic pain. CNS Neurol Disord Drug Targets 2012; 11(6): 699-704.
8) Takayama N, Ueda H. Morphine-induced chemotaxis and brain-derived neurotrophic factor expression in microglia. J Neurosci 2005; 25(2): 430-435.
9) Ferrini F, De Koninck Y. Microglia control neuronal network excitability via BDNF signalling. Neural Plast 2013;2013:429815. doi: 10.1155/2013/429815. Epub 2013 Sep 5.
10) Trang T, Beggs S, Wan X, Salter MW. P2X4-receptor-mediated synthesis and release of brain-derived neurotrophic factor in microglia is dependent on calcium and p38-mitogen-activated protein kinase activation. J Neurosci 2009; 29(11): 3518-3528.
11) Ji RR, Berta T, Nedergaard M. Glia and pain: is chronic pain a gliopathy? Pain 2013;154 Suppl 1: S10-S28.
12) Wang LN, Yang JP, Ji FH, Zhan Y, Jin XH, Xu QN, Wang XY, Zuo JL. Brain-derived neurotrophic factor modulates N-methyl-D-aspartate receptor activation in a rat model of cancer-induced bone pain. J Neurosci Res 2012; 90(6):1249-60. doi: 10.1002/jnr.22815. Epub 2012 Feb 22.

Pubblicato il 28 marzo 2014
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