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Minociclina, microglia e dolore neuropatico
Minociclyne, microglia and neuropathic pain
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Maria Luisa Sotgiu
IBFM-CNR Segrate, Milano
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Riassunto  Viene presentato un aggiornamento sulle proprietà della minociclina con particolare attenzione al suo effetto sull'attivazione della microglia e al suo possibile utilizzo terapeutico come analgesico nel dolore neuropatico.
Summary  An update on minocicline properties with particular focus on  its effect on the microglia activation and on a possible therapeutic utilization as analgesic in neuropathic pain is presented.
Parole chiave Minociclina, effetti su microglia, attivazione p38 MAPK, dolore neuropatico
Key words Minocycline, action on microglia, p38 MAPK activation, neuropathic pain.

Introduzione
La minociclina è una tetraciclina di seconda generazione semi-sintetica  usata in terapia da oltre 30 anni per le sue proprietà antibiotiche. Rispetto al farmaco di prima generazione ha un migliore profilo farmacocinetico: quando usata per via orale viene assorbita rapidamente e completamente  anche dai pazienti anziani, ha una lunga semivita e una biodisponibilità quasi completa. Inoltre, essendo una molecola altamente lipofilica attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. Da qualche decennio si è scoperto che, indipendentemente dalle sue proprietà antibiotiche, la minociclina può esplicare anche una serie di azioni biologiche che sono diventate oggetto di ricerca con l’obiettivo di mettere a punto nuove strategie terapeutiche per vari tipi di patologie.

Nuove evidenze
I risultati fino ad ora ottenuti, le sindromi trattate e le ricerche in corso, sono  documentati in modo esaustivo in una review di recente pubblicazione.1  La review “Minocycline: far beyond an antibiotic” sommarizza gli effetti antinfiammatori, immuno-modulatori e neuroprotettivi della minociclina, riporta i vari  meccanismi d’azione che sottendono tali effetti ed evidenzia come, grazie alla sua abilità di combinare proprietà immunomodulatorie e antimicrobiche, il suo effetto può essere  importante anche nei casi che implicano una alterata risposta immunitaria ad eziologia microbica. Tra i meccanismi d’azione proposti, il blocco della attivazione della chinasi p38 MAPK (mitogen-activated protein chinase), sarebbe determinante  per l’effetto analgesico della minociclina sulle algie a base infiammatoria e/o relate a  patologie  del sistema nervoso incluso il dolore neuropatico (ibidem).
La chinasi p38 MAPK è un mediatore molecolare delle funzioni della microglia.2 La microglia, normalmente in "a resting but sensing state", si attiva nel midollo spinale in seguito a processi infiammatori o danni ai tessuti o ai nervi.3 La microglia attivata libera sostanze neuroattive come aminoacidi eccitatori, citochine proinfiammatorie, interleuchine IL1, IL6, prostaglandine, tumor necrosis factor (TNF),4 incrementandone i livelli extracellulari. Queste sostanze aumentano l’eccitabilità dei neuroni nocicettivi nel midollo spinale e partecipano al mantenimento dell’ipereccitabilità neuronale e degli stati esagerati di dolore (iperalgesia, allodinia) che si manifestano dopo i danni.5  Bloccando l’attivazione della microglia anche il rilascio delle sostanze pronocicettive viene bloccato o ridotto con conseguente remissione o attenuazione degli stati esagerati di dolore. Il blocco dell’attivazione della microglia si può indurre somministrando la minociclina,6 un suo inibitore selettivo che agisce inibendo la fosforilazione della p38 MAPK.7 La fosforilazione di p38 MAPK è per sé un processo essenziale nello sviluppo della ipersensitività neuropatica.8  

Minocliclina e dolore neuropatico
Le sostanze neuroattive liberate dalla microglia sono fortemente coinvolte nello sviluppo e nel mantenimento del dolore cronico neuropatico che origina come conseguenza di danni del sistema somatosensoriale sia a livello periferico che centrale.9 Il dolore neuropatico rappresenta una affezione molto debilitante e nonostante siano disponibili diversi trattamenti farmacologici, e strumentali (stimolatori ad hoc), i benefici terapeutici poco soddisfacenti fanno ancora ritenere questa sindrome una condizione cronica spesso intrattabile. In diversi studi sperimentali su modelli animali di dolore neuropatico, mirati a testare l’efficacia di farmaci differenti o a individuare nuovi target, è stato preso in considerazione un possibile utilizzo, come antinocicettivo, della minociclina, già definita “a promise in neurology”.10 La ratio per questi studi è basata sul meccanismo per cui la  minociclina inibendo l’attivazione della microglia blocca anche l'’attivazione della chinasi p38 MAPK. Poiché la p38 MAPK attivata contribuisce all’'induzione11,12 e in parte al mantenimento,2 del dolore neuropatico, il blocco della sua attivazione dovrebbe rimuovere  questo contributo. Nel protocollo sperimentale per verificare questa ipotesi, la minociclina, viene somministrata per via sistemica o locale prima o a tempi differenti dal danno e si valutano gli effetti su varie  anormalità sensoriali come l’iperalgesia, l'allodinia, e l’'ipereccitabilità neuronale espressioni  del dolore neuropatico. I risultati hanno mostrato che, queste espressioni erano ridotte o soppresse dopo la minociclina, indicando una sua azione analgesica.6,13,14Anche se non sono ancora stati condotti trials su pazienti, sulla base dei promettenti dati sperimentali, la terapia con la minociclina sembra potersi considerare un approccio razionale per questo tipo di dolore. Maggiori dettagli  anche da studi preclinici sugli effetti  della minociclina da sola o combinata con vari farmaci, testata su altre patologie del sistema nervoso centrale (sclerosi multipla, Parkinson, SCI (Spinal Cord Injury) sono riportati con una ricca bibliografia nella review oggetto di questa lettura.1
Bibliografia
1) Garrido-Mesa N Zarzuelo A. and Galvez J. Minocycline: far beyond an antibiotic. British J Pharmacol 2013; 169, 337-352.
2) Ji RR Suter MR. p38 MAPK, microglial signaling, and neuropathic pain. Molecular Pain 2007;3: 33-40.
3) Clark AK, Gentry C, Bradbury EJ, McMahon SB, Malcangio M. Role of spinal microglia in rat models of peripheral nerve injury and inflammation.  Eur J Pain 2007 ; 11: 223-230.
4) Hanish UK, Microglia as a source and target of cytokines. Glia 2002; 40: 140-155.
5) Hains BC and Waxman SG. Activated microglia contribute to the maintenance of chronic pain after spinal cord injury. J Neurosci 2006; 26: 4308-4317.
6) Lederboer A, Sloane EM, Milligan ED  et al. Minociclyne attenuates allodynia and proinflammatory cytokine  expres-sion in rat models of pain facilitation. Pain 2005: 115: 71-83.
7) Hua XY, Svensson CI, Matsui T et al. Intrathecal minocycline attenuates peripheral inflammation-induced hyperalgesia by inhibiting p38 MAPK in spinal microglia. Eur J Neurosci 2005; 22: 2431-2440.
8) Tsuda M, Mizokoshi A,  Shigemoto-Mogami Y et al. Activation of p38 Mitogen-activate Protein Kinase in spinal hyperactive  microglia contributes to pain hypersensitivity following peripheral nerve injury. Glia 2005; 45: 89-95.
9) Inoue K and Tsuda M. Microglia and neuropathic pain. Glia 2009; 57: 1469-1479.
10) Yong VW, Wells J, Giuliani F et al. The promise of minocycline in neurology. Lancet 2004;Neurol. 3, 744-751.
11) Jin SX,  Zhuang ZY, Woolf CJ,  Ji RR. p38 mitogen-activated protein kinase is activated after a spinal nerve ligation in spinal cord microglia and dorsal root ganglion eurons and contributes to the generation of neuropathic pain. J Neurosci 2003; 23:4017-4022.
12) Crown ED, Gwak YS, Ye Z, Johnson KM, Hulsebosch CE. Activation of p38 MAP kinase is involved in central neuropathic pain following spinal cord injury. Exp Neul 2008; 213: 257-267.
13) Padi SSV, Kulkarni SK. Minocycline prevents the development of neuropathic pain, but not acute pain: possibile anti-inflammatory and antioxidant mechanisms. Eur J Pharmacol  2008; 601: 79-87.
14) Mei XP, Xu H, Xie C, Ren J et al. Post-injury administration of minocycline: an effective treatment for nerve-injury indu-ced neuropathic pain. Neurosci Res 2011; 70: 305-312.
Pubblicato il 28 marzo 2014


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