Ziconotide nel dolore oncologico severo farmaco resistente. Esperienza preliminare - Pathos

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Ziconotide nel dolore oncologico severo farmaco resistente. Esperienza preliminare

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Ziconotide in severe, drug-resistant cancer pain
Preliminary experience
Angelo Lavano
Servizio di Neurochirurgia Funzionale
Centro Oncologico di Eccellenza,
Fondazione “Tommaso Campanella”,
Policlinico di Germaneto, Catanzaro
Casi clinici
Pathos 2008, 15; 4: 26-28
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Riassunto  L’autore riporta un’esperienza sull’impiego di ziconotide intratecale in tre pazienti oncologici in stadio avanzato di malattia, con dolore severo sia nocicettivo sia neuropatico, resistente al trattamento con oppioidi intratecali e adiuvanti. I pazienti sono stati sottoposti a infusione subaracnoidea continua mediante pompa esterna. La dose iniziale è stata di 2,4 mcg/die, con incrementi mediamente di 1,2 mcg/die ogni tre giorni fino alla dose massima di 4,8 mcg/die in due pazienti (sopravvivenza 61 e 45 giorni) e 7,2 mcg/die in un paziente (sopravvivenza 52 giorni). La riduzione della VAS è stata del 50% nel primo paziente, del 57% nel secondo e del 70% nel terzo. In un caso, alla dose di 4,8 mcg/die, si sono avuti importanti effetti collaterali che hanno richiesto la sospensione temporanea del farmaco.
Summary  The Author reports the case of ziconotide intrathecal treatment in three terminal cancer patients, with nociceptive and neuropathic pain, unresponsive to the treatment with intrathecal opioid and adjuvant drugs. An external pump for continuous subarachnoid infusion was implanted to the three patients. The initial dose was 2,4 mcg/die, with increments of 1,2 mcg/die every three days till the maximum dose of 4,8 mcg/die in two patients (survival 61 and 45 days) and 7,2 mcg/die in a patient (survival 52 days). VAS reduction was 50% in the first patient, of 57% in the second one and 70% in the third one. In one case, at the dose of 4,8 mcg/die, the treatment was associated with important collateral effects, that requested the temporary suspension of the drug.
Parole chiave Ziconotide, dolore oncologico
Key words Ziconotide, cancer pain

Introduzione
Ziconotide è un analogo sintetico di un conopeptide neuroattivo isolato in origine dal gasteropode marino Conus Megus. Tale peptide, di 25 aminoacidi con 3 ponti di cisterna disulfidici, è dotato di una potentissima azione analgesica ed è il primo esponente approvato per uso clinico di una nuova classe di analgesici non oppioidi, che bloccano i canali del calcio voltaggio-dipendente di tipo N (NCCs). Ziconotide è raccomandato dalla Polyanalgesic Consensum Conference come prima linea di terapia intratecale nel dolore nocicettivo, neuropatico e misto nei casi di resistenza al trattamento intratecale con morfina e idromorfone.
Mentre è sempre maggiore il numero dei casi riportati di pazienti con dolore cronico benigno trattati con ziconotide intratecale, ancora pochi sono quelli relativi all’uso di tale farmaco in casi di severo dolore oncologico in stadio avanzato di malattia: si riporta qui la nostra esperienza sull’impiego di ziconotide per via intratecale in un ristretto numero di questi pazienti.

Materiali e metodi
Ziconotide è stato somministrato per via intratecale in infusione continua mediante catetere subaracnoideo lombare collegato a una pompa esterna in tre casi.

Caso 1
Maschio di 58 anni, affetto da carcinoma della prostata al IV stadio (metastasi ossee multiple) con gravissimo dolore di tipo nocicettivo alla colonna vertebrale e agli arti inferiori, resistente al trattamento con morfina 40 mg s.c./die, buprenorfina 70 mcg ogni 72 ore e diclofenac 150 mg/die (VAS10).
Mantenimento in terapia della buprenorfina e iniziale infusione subaracnoidea di ziconotide alla dose di 2,4 mcg/die per tre giorni con risposta positiva (VAS 6); successivi incrementi a 3,6 mcg/die per tre giorni e a 4,8 mcg/die per cinque giorni permettevano un ulteriore miglioramento della sintomatologia dolorosa (VAS4) senza comparsa di effetti collaterali.
All’incremento della dose a 6 mcg/die non conseguiva un ulteriore controllo del dolore ma solo la comparsa di nausea e instabilità nella marcia, per cui si decideva di ritornare all’infusione di 4,8 mcg/die. Il paziente decedeva dopo 61 giorni dall’inizio del trattamento con ziconotide, con un controllo costante della sintomatologia dolorosa.

Caso 2
Donna di 62 anni, affetta da adeno-carcinoma del retto IV stadio (metastasi polmonari, loggia presacrale e piano perineale) con severo dolore prevalentemente neuropatico in regione pelvica e perineale  resistente al trattamento con morfina subaracnoidea e morfina per os 20mcg/die e pregabalin 300 mcg/die (VAS 10).
Sospensione graduale della morfina subaracnoidea e orale e iniziale infusione subaracnoidea di ziconotide alla dose di 2,4mcg/die per tre giorni con risposta moderatamente positiva (VAS 7). I successivi incrementi a 4,8 mcg/ die per cinque giorni e a 7,2 mcg/die permettevano un sostanziale miglioramento della sintomatologia dolorosa fino a ottenere un punteggio VAS 3 con comparsa di minimi effetti collaterali (vomito controllabile con l’impiego di antiemetici). Il risultato veniva mantenuto nel tempo con l’introduzione in terapia di tramadolo 200 mcg/die.
La paziente decedeva dopo 52 giorni.

Caso 3
Maschio di 76 anni, affetto da adeno-carcinoma del colon IV stadio (metastasi ossee, surrenali e polmonari) con severo dolore di tipo prevalentemente nocicettivo al torace, all’arto superiore destro e alle logge renali refrattario al trattamento con fentanyl 75 mcg ogni 48 ore, diclofenac 150 mcg/die, ketoralac 60 mcg/die (VAS 7). Sospensione del fentanyl e infusione subaracnoidea di ziconotide alla dose di 2,4 mcg/die per due giorni senza effetto sul dolore. L’incremento a 3,6 mcg/die per due giorni comportava un miglioramento della sintomatologia dolorosa (VAS 5). A seguito di un ultimo incremento a 4,8 mcg/die si verificava la comparsa dopo 48 ore di agitazione psicomotoria, nausea, vertigini e disturbi dell’andatura che richiedevano la sospensione temporanea dell’infusione.
Gli effetti collaterali regredivano dopo 72 ore anche se il punteggio alla VAS saliva a 8. Alla ripresa della somministrazione dalla dose di 3,6 mcg/die prima e di 4,8 mcg/die dopo tre giorni non compariva alcun effetto collaterale e si assisteva al netto miglioramento del controllo del dolore (VAS 3). Il paziente decedeva dopo 45giorni.

Discussione
Ziconotide per uso intratecale è approvato in Europa per il trattamento del dolore neoplastico severo non adeguatamente responsivo alle più complesse combinazioni farmacologiche possibili. Può essere somministrato mediante pompa esterna o pompa impiantata collegate a catetere subaracnoideo lombare. La dose iniziale di infusione è pari o inferiore a 2,4 mcg/die (0,1 mcg/ora) con aumenti non superiori i 2,4 mcg/die a intervalli di tre giorni fino al raggiungimento della dose efficace. Recentemente si utilizza uno schema di somministrazione più prudente al fine di limitare gli effetti collaterali: tale schema prevede una dose iniziale di 1,2 mcg/die e una successiva titolazione lenta con incrementi di dosaggio non superiori a una volta alla settimana o al mese.
Gli effetti collaterali di ziconotide vengono classificati in effetti collaterali precoci quali nausea, vomito, vertigini, instabilità nella marcia, disturbi visivi e in effetti collaterali tardivi quali deficit amnesici, confusione mentale e psicosi; essi insorgono in genere dopo i primi incrementi di dose e a volte richiedono la temporanea riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento. Lo schema a bassa dose iniziale e a bassa frequenza di titolazione non può essere usato nei pazienti con dolore oncologico severo in stadio avanzato di malattia, in quanto in tali pazienti, per la breve aspettativa di vita, è indispensabile raggiungere la dose efficace in tempi relativamente rapidi.
L’effetto analgesico nei pazienti da noi trattati è stato ottenuto a dosaggi relativamente bassi: 4,8 mcg/die in due casi e 7,8 mcg/die in uno: ciò può aver limitato la comparsa degli importanti effetti collaterali riportati in altri casi descritti.
Nei nostri pazienti ziconotide è stato somministrato mediante pompa esterna poiché la loro aspettativa di vita non autorizzava l’impianto di una pompa che richiedesse un intervento più invasivo.

Conclusioni
Ziconotide somministrato mediante infusione intratecale continua con micropompa esterna si è dimostrato efficace nel controllo del dolore oncologico severo sia a prevalenza nocicettiva che neuropatica. Lo stadio molto avanzato della malattia oncologica ha reso necessaria nei casi trattati una titolazione rapida del farmaco ma non si sono verificati effetti collaterali tali da richiedere la sua sospensione definitiva. L’effettiva tollerabilità dovrà essere comunque valutata su un numero più ampio di pazienti.

Published
14th December 2008

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