Terapia cronica con oppiacei per il dolore non oncologico. Come ottimizzarla - Pathos

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Terapia cronica con oppiacei per il dolore non oncologico. Come ottimizzarla

Opioid therapy for chronic non cancer pain:
how to make the right choice
Short review
Pathos 2020, 27; 1. Online 2020, Jan 28
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Filomena Puntillo,1 Mariateresa Giglio,2 Angela Preziosa,2
Nicola Brienza 3
1Assistant Professor of Pain Therapy and Palliative Care,
Interdisciplinary Department of Medicine of Bari University
2MD, Anesthesia and Intensive Care,
Policlinico Hospital of Bari
3Associate Professor of Anesthesia and Intensive Care,
Department of Emergency and Organ Transplantation of Bari University
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Riassunto
La scala analgesica dell'Organizzazione Mondiale della Sanità fornisce un approccio per la gestione dei pazienti con dolore cronico oncologico. Nella pratica clinica, questa scala viene spesso applicata anche al dolore cronico non oncologico, sebbene la sua applicazione in questo contesto sia limitata dal suo progetto originale designato per un modello di dolore oncologico e per l’assenza di valutazione del meccanismo patogenetico dei sintomi. La scala analgesica dell'OMS indirizza la terapia in base alla gravità e alla persistenza del dolore, con raccomandazioni di terapia farmacologica che vanno dai farmaci non oppiacei (per esempio FANS e paracetamolo) per il dolore lieve seguito da oppiacei deboli (per esempio codeina) e forti (per esempio morfina) per dolore da moderato a grave ed eventuali terapie adiuvanti. Un'analisi della Cochrane ha tuttavia rilevato che la terapia con oppiacei a lungo termine era inefficace o scarsamente tollerata da un terzo dei pazienti con dolore cronico non oncologico.1 Questa mancanza di efficacia per la terapia a lungo termine riguarda anche la terapia con farmaci non oppiacei. La terapia a breve termine con oppiacei è stata associata a effetti avversi (nausea, costipazione, sonnolenza, vertigini e prurito) in una percentuale variabile nel 50-80 per cento dei pazienti.2, 3 Un'ulteriore preoccupazione della terapia cronica con oppiacei a lungo termine è la possibile insorgenza di tolleranza e dipendenza da essi. Questa breve revisione della letteratura metterà in evidenza le problematiche della terapia cronica con oppiacei e proporrà come ottimizzarla.
Summary
The WHO analgesic ladder provides an approach for managing patients with malignant pain. In clinical practice, this ladder is often applied to nonmalignant chronic pain, although its application in this setting is limited by its original design for a malignant pain model and omission of pain etiology and biological mechanism in symptom assessment. The WHO analgesic ladder directs therapy based on pain severity and persistence, with drug therapy recommendations which extends from nonopioids (e.g., NSAIDs and paracetamol) for mild pain followed by weak (e.g., codeine) and strong opioids (e.g., morphine) for moderate to severe pain, and adjuvant therapies if appropriate. However, a Cochrane analysis found long-term opioid therapy was either ineffective or poorly tolerated by a third of patients with nonmalignant chronic pain.1 This lack of evidence for long-term therapy is also problematic for nonopioid therapy. Short-term opioid therapy has been associated with adverse effects (e.g., nausea, constipation, somnolence, dizziness and pruritus) in 50-80 percent of patients.2,3 Additional concern are tolerance and addiction to opioids during long-term opioid therapy. This short review will highlight the issues of chronic opioid therapy and propose how to optimize it.
Parole chiave Dolore cronico non oncologico, oppiacei, trattamento a lungo termine, efficacia, effetti collaterali
Key words  Chronic non cancer pain, opioids, long term treatment, efficacy, side effects

Introduzione
Il dolore cronico non oncologico (CNCP) è comune in tutto il mondo, con una prevalenza stimata che va all’8 al 60%.4 Ha un impatto drammatico sulla qualità della vita e sulla salute mentale delle persone colpite.  Inoltre, il CNCP rappresenta un onere economico significativo per i pazienti, i servizi sanitari e le società.5
 
Gli oppiacei sono stati considerati la pietra angolare del trattamento del dolore da cancro moderato-severo secondo la scala analgesica dell'OMS ma, nell'ultimo decennio, gli oppiacei sono stati ampiamente utilizzati anche per il dolore cronico non oncologico (CNCP). Tuttavia, l'efficacia degli oppiacei per un uso a lungo termine nel CNCP non è stata stabilita e il rischio di abuso o overdose da oppiacei rimane una vera preoccupazione. Un'analisi della Cochrane ha rilevato che la terapia a lungo termine con oppiacei era inefficace o scarsamente tollerata da un terzo dei pazienti con dolore cronico non oncologico.6 Di conseguenza, le recenti linee guida dei centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) riconoscono che la terapia non oppiacea è da preferirsi per il trattamento del CNCP.4 Altri articoli in letteratura supportano il fatto che gli oppiacei dovrebbero essere usati solo quando i benefici analgesici e funzionali superano i rischi7-9 e dovrebbero essere usati per il CNCP, con specifiche raccomandazioni sulla selezione dei pazienti, la personalizzazione del trattamento, la titolazione della dose, la terapia di mantenimento e la riduzione graduale delle dosi durante la sospensione del farmaco oppiaceo.10
 

Gli oppiacei
Gli oppiacei esercitano i loro effetti analgesici sull'uomo tramite attività agonista, agonista parziale o antagonista sui recettori degli oppiacei, δ (DOP), κ (KOP) e μ (MOP). I recettori degli oppiacei noti come DOP, KOP e MOP sono accoppiati a proteine G di membrana; sono ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale e in misura minore nella periferia.11,12 Vari ligandi endogeni derivati da precursori pro-ormonali agiscono su questi recettori. Il diverso grado di affinità degli oppiacei ai recettori può influire sia sugli effetti analgesici che sugli effetti collaterali.  Oppiacei deboli come il tramadolo e la codeina, ma anche il tapentadolo e la buprenorfina, a causa della loro attività più bassa per il recettore MOP rispetto alla morfina, hanno meno potenziale di depressione respiratoria e minori effetti collaterali gastrointestinali. Anche il metadone ha una miglior sicurezza e tollerabilità rispetto alla morfina, a causa della sua minore affinità per il recettore MOP.
La terapia prolungata con oppiacei può portare a cambiamenti cellulari e intracellulari, inclusa l'attivazione dei recettori N-metil-D-aspartato. Tali cambiamenti possono contribuire alla tolleranza farmacologica agli oppiacei, all'aumentata sensibilità al dolore (manifestata come iperalgesia agli oppiacei) o a entrambi e alla necessità di aumentare la dose. Il trattamento prolungato con oppiacei può anche provocare alterazioni ormonali e alterare la risposta immunitaria.13 La carenza di androgeni indotta dagli oppiacei (OPIAD) può, a sua volta, causare molti altri effetti collaterali come riduzione della libido, disfunzione erettile, oligomenorrea o amenorrea, infertilità, perdita ossea, sarcopenia, obesità, rischio cardiovascolare e depressione.14 Ancora una volta, gli oppiacei con elevata affinità con il recettore MOR come morfina, fentanil e ossicodone sono maggiormente responsabili di questi effetti collaterali. Gli oppiacei orali per il trattamento del dolore cronico aumentano il livello di prolattina (PRL),15 mentre la morfina somministrata per via intratecale per dolore cronico non oncologico non ha avuto effetti sui livelli di PRL.16 Infine, la terapia di mantenimento con buprenorfina o metadone per la dipendenza da oppiacei non ha indotto livelli elevati di PRL.17,18 La presenza di comorbidità, in particolare diabete, ipertensione e dislipidemia, aumenta ulteriormente il rischio di OPIAD.19 Questo rischio può anche essere correlato con le dosi giornaliere di oppiacei; secondo la letteratura e l'opinione degli esperti, i pazienti che usano oppiacei a dosi superiori a 100 mg di morfina equivalenti al giorno (MED) devono essere monitorati per lo sviluppo di ipogonadismo.
La morfina aumenta la suscettibilità alle infezioni, accelera il tasso di progressione dell'infezione e aumenta la mortalità animale.20 Gli oppiacei causano una riduzione del reclutamento di neutrofili nell'area di infezione e compromettono la fagocitosi e la produzione di superossido (quindi l’uccisione batterica).21 Dati recenti suggeriscono che la morfina altera il microbioma intestinale e riduce la clearance del patogeno facilitando così la traslocazione batterica attraverso la barriera intestinale.22 L'uso di oppiacei in un gruppo di pazienti geriatrici immunocompetenti è risultato associato a un aumentato rischio di polmonite (OR 1,38; IC 95% 1,08-1,76); il rischio di infezione è stato osservato con l’uso oppiacei più potenti come morfina, fentanyl, metadone e codeina (che viene metabolizzata in morfina) (OR 1,88; IC 95% 1,26-1,79).23 Tuttavia, il sistema immunitario è complesso ed è influenzato da molti altri sistemi come il sistema nervoso centrale (SNC); pertanto è difficile, in ambito clinico, capire come gli oppiacei agiscano realmente su di esso. Anche la depressione può causare immunosoppressione e se la terapia con oppiacei risolve la depressione reattiva al dolore, l'effetto sul sistema immunitario dei pazienti con dolore può essere variabile.
Un altro problema relativo alla terapia a lungo termine con oppiacei è la grande variabilità interpersonale degli effetti sia analgesici che collaterali degli oppiacei.  Ciò può essere parzialmente spiegato con la genetica. La variabilità farmacodinamica geneticamente determinata può intervenire in diverse fasi dell'azione farmacologica.  I geni che codificano bersagli farmacologici primari, per esempio i canali ionici o i recettori e i bersagli intracellulari, come i secondi messaggeri, possono tutti presentare delle variazioni farmacodinamiche. Anche molti processi farmacocinetici sono anche soggetti a variabilità genetica, sebbene i più studiati siano le varianti genetiche degli enzimi che metabolizzano gli oppiacei.24 I polimorfismi degli enzimi del citocromo P450 (CYP2D6) possono spiegare la variabilità interpersonale quando si usano oppiacei come codeina, tramadolo e ossicodone. Oltre alle varianti genetiche, ulteriori variabili, come per esempio l’età, la malattia, le comorbidità, i farmaci concomitanti, la funzione degli organi dei pazienti così come la compliance del paziente, possono avere un impatto sulla farmacoterapia e devono essere considerate quando si deve scegliere il farmaco adatto per la terapia del dolore.

Come ottimizzare la terapia con i farmaci oppiacei
Il primo passo per ottimizzare la terapia cronica con oppiacei (COT), è decidere quando iniziarla e a chi.  Molte linee guida suggeriscono di iniziare gli oppiacei in pazienti con dolore da moderato a grave associato a compromissione funzionale o a riduzione della qualità della vita, e di iniziarla come parte di una strategia multimodale.25,26
 
Secondo le ultime linee guida del CDC, la terapia non farmacologica e la terapia farmacologica non oppiacea dovrebbero essere preferite per il dolore cronico. I medici dovrebbero considerare la terapia con oppiacei solo se si prevede che i benefici attesi sia per il dolore sia per la funzione superino i rischi per il paziente.
I pazienti dovrebbero essere adeguatamente selezionati e monitorati per evitare abusi o misusi della terapia. Per la selezione dei pazienti e la stratificazione del rischio, i medici devono condurre anamnesi, esame fisico e test appropriati.  Il fattore maggiormente predittivo per il rischio di abuso di oppiacei, uso improprio o altri comportamenti aberranti correlati al farmaco è una storia personale o familiare di alcol o abuso di droghe. La giovane età e la presenza di condizioni psichiatriche possono anche prevedere comportamenti aberranti correlati al farmaco oppiaceo.25
 
Gli strumenti di screening per prevedere la probabilità di comportamenti aberranti correlati agli oppiacei includono lo Screener e and Opioid Assessment for Patients with Pain (SOAPP) Versione 1,27 il SOAPP rivisto28 e l’Opioid Risk Tool.29 Tutti sono questionari che si possono autosomministrare ai pazienti. Un'altra questione importante è la necessità di un consenso informato.  I medici devono sempre informare i pazienti sui rischi e sugli eventuali benefici associati alla COT prima di iniziare una sperimentazione terapeutica. I pazienti devono essere informati sugli effetti avversi comuni correlati agli oppiacei (costipazione, nausea, sedazione), altri gravi rischi (abuso, dipendenza, sovradosaggio) e sui potenziali danni a lungo termine (iperalgesia e disfunzione endocrinologia o sessuale). Oltre al consenso informato, è necessario un piano di gestione della COT per definire gli obiettivi per il dolore e la funzione, per spiegare come verranno prescritti e assunti gli oppiacei, le aspettative per il follow-up clinico e il monitoraggio riguardo l’uso di terapie concomitanti. Per evitare aspettative non realistiche in merito ai probabili benefici, i pazienti devono essere informati che il sollievo totale dal dolore con gli oppiacei è raro, mentre gli studi suggeriscono che il miglioramento è in media inferiore a 2-3 punti su una scala da 0 a 10.
Infine, è importante come dare l'oppiaceo. Il modo giusto è iniziare a basse dosi e aumentare lentamente il dosaggio. Nei pazienti naive agli oppiacei, la dose iniziale deve essere bassa e titolata lentamente per ridurre il rischio di effetti avversi. Si suggerisce un dosaggio iniziale non superiore a 5-10 mg di MED 4 volte al giorno, con aumenti della dose non superiori a 5-10 mg di MED a settimana. Le persone anziane fragili o quelle con comorbidità possono trarre beneficio da un inizio particolarmente cauto e dalla titolazione della terapia. Secondo le ultime linee guida del CDC, se gli oppiacei sono usati per il dolore cronico non oncologico, dovrebbero essere combinati con una terapia non farmacologica e con una terapia farmacologica non oppiacea, al fine di migliorare la qualità dell'analgesia e ridurre il rischio di una COT.
Circa la dose massima giornaliera di oppiacei, le linee guida CDC suggeriscono che i medici dovrebbero usare cautela quando prescrivono oppiacei a qualsiasi dosaggio; dovrebbero prescrivere il più basso dosaggio efficace e dovrebbero rivalutare attentamente l'evidenza dei benefici e dei rischi individuali quando si raggiunge un dosaggio superiore a 50 mg di MED, e dovrebbero evitare di superare un dosaggio pari o superiore a 90 mg di MED.6 Per le linee guida canadesi, la dose ottimale è quella che migliora la funzione o riduce il dolore di almeno il 30 per cento. Per la maggior parte dei pazienti questa dose sarà ben al di sotto di 200 mg di MED.30 Per quanto riguarda le formulazioni, non ci sono prove sufficienti ma neanche prove contrarie per suggerire che gli oppiacei a lunga durata d'azione (LAO) sono relativamente più efficaci nella gestione del dolore cronico rispetto agli oppiacei a breve durata d'azione (SAO). Non ci sono prove che i LAO abbiano meno effetti avversi rispetto ai SAO ma gli ultimi sono probabilmente più sicuri per la terapia iniziale poiché hanno un'emivita più breve e possono essere associati a un minor rischio di sovradosaggio involontario. I benefici proposti della transizione verso oppiacei a lunga durata d'azione comprendono il controllo più costante del dolore, una migliore aderenza alla terapia e un minor rischio di dipendenza o abuso, ma studi ben condotti non hanno dimostrato questi benefici. Non ci sono prove che i LAO abbiano meno effetti negativi dei SAO. Un passaggio a un LAO è un obiettivo ragionevole nella maggior parte dei pazienti, ma non vi sono motivi validi per richiedere ai pazienti a basso rischio che assumono dosi stabili di oppiacei a breve durata di cambiare regime. Le combinazioni di oppiacei a lunga durata d'azione con oppiacei a breve inizio di azione hanno maggiori probabilità di provocare abusi di oppiacei e aumentare il rischio di gravi effetti collaterali ed eventi nei pazienti con dolore cronico non oncologico.31 Alcuni autori suggeriscono che in dosi equivalenti, i LAO hanno una probabilità significativamente maggiore rispetto ai SAO di causare carenza di androgeni negli uomini32 e che il rischio di polmonite era maggiore per i pazienti in trattamento con oppiacei a lunga durata d'azione (OR 3,43; IC 95% 1,44-8,21) rispetto a quelli che usano oppiacei a breve durata d'azione (OR 1,27; IC 95% 0,98-1,64).23 I pazienti che non hanno risposto o che hanno avuto effetti collaterali con un oppiaceo possono trarre beneficio dal passaggio a un oppiaceo diverso.33 A causa di una tolleranza crociata imprevedibile e incompleta, la dose iniziale del nuovo oppiaceo non deve essere superiore al 50% della dose precedente se quest'ultima è più alta (cioè sopra un 75 mg di MED) o dal 60% al 75% della dose precedente se la dose dell'oppiaceo precedente era moderata (cioè inferiore a 75 mg di MED).30 Si raccomanda un monitoraggio regolare per tutti i pazienti in COT. Nei pazienti a basso rischio di esiti avversi e con dosi stabili di oppiacei, può essere sufficiente il monitoraggio almeno una volta ogni 3-6 mesi. Il monitoraggio dovrebbe includere sistematicamente la valutazione delle quattro A: Analgesia, Attività della vita quotidiana, effetti Avversi e comportamento Aberrante correlato ai farmaci oppiacei.2
 
I pazienti il cui dolore non ha ottenuto beneficio da tentativi con diversi oppiacei, questi devono essere ridotti e poi sospesi. Studi osservazionali hanno dimostrato che i pazienti con dolore severo, nonostante dosi elevate di oppiacei, sperimentano una riduzione del dolore e un miglioramento dell'umore con la riduzione degli oppiacei stessi.34 La graduale sospensione potrebbe funzionare alleviando l'iperalgesia e i sintomi di astinenza (l'astinenza da fine dose è più grave nei pazienti che usano alte dosi di oppiacei). La riduzione può anche migliorare l'umore, riducendo la sedazione e la disforia indotte dagli oppiacei.35 Quando gli oppiacei sono ridotti o sospesi, è necessario utilizzare un protocollo abbastanza lento in modo da ridurre al minimo i sintomi e i segni di astinenza da oppiacei.  Una riduzione del 10% della dose originale alla settimana è un ragionevole punto di partenza; i piani di sospensione possono essere personalizzati e possono essere ancora più lenti (e.i.10% al mese) quando i pazienti assumono oppiacei da anni.6
 

Conclusioni
Il dolore cronico richiede un approccio multidisciplinare che comprenda varie strategie di trattamento farmacologico e non farmacologico, ma ogni opzione deve essere ottimizzata per il singolo paziente. Ciò è particolarmente vero quando si considera la terapia cronica con oppiacei, poiché la scelta dell'oppiaceo, il suo regime e la selezione dei pazienti sono fondamentali. Quando scegliamo un oppiaceo per un singolo paziente si deve fare una corretta valutazione tra i suoi benefici e i suoi rischi sia prima che durante il trattamento stesso. L'inizio e la titolazione appropriati della COT, il monitoraggio regolare e completo durante la COT e l'anticipazione e la gestione degli effetti avversi correlati possono portare a risultati migliori e all’ottimizzazione della terapia.  La scelta della giusta dose giornaliera, insieme alla giusta formulazione, può evitare dosi elevate e abusi o comportamenti aberranti correlati al farmaco. Le tre T di Titolazione, Tailoring (personalizzazione) e Tapering (sospensione graduale) sono concetti e guide utili per la prescrizione razionale, sicura e appropriata degli oppiacei nel dolore cronico non oncologico.

Conflict of interest
The authors certify the study was conducted without conflicts of interest
Published
28th January 2020
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