Il buon uso dei FANS: quando, perché e come - Pathos

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Il buon uso dei FANS: quando, perché e come

The good use of NSAID: when, why and how
Review
Pathos 2019, 26; 2. Online 2019, October19
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Gianluca Conversa
Pain Medicine Unit, ICS Maugeri - Pavia, Italy
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Riassunto  Gli antinfiammatori non steroidei (FANS) sono in prima linea nel trattamento del dolore acuto o ricorrente e spesso restano appannaggio del medico di medicina generale se non del paziente stesso in automedicazione. Gli effetti benefici e quelli collaterali sono ampiamente noti; tuttavia, negli ultimi anni, l’evidenza scientifica ha apportato nuovi e interessanti contributi che meritano di essere resi noti anche e soprattutto in ambito specialistico. L’uso razionale e i criteri di selezione del paziente sono importanti per ottimizzare il risultato clinico e minimizzare i rischi.
Summary  Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the first line treatment of acute or recurrent pain and often remain the prerogative of the primary care physician if not the patient himself on self-administration. The beneficial and side effects are widely known, however in recent years scientific evidence has made new and interesting contributions that deserve to be made known also and especially in the specialistic field. Rational use and patient selection criteria are important to optimize clinical outcome and minimize risk.
Parole chiave FANS, trattamento del dolore, dolore nocicettivo, effetti collaterali
Key words NSAID, pain management, nociceptive pain, side effects

Introduzione
Nell’ultimo decennio gli studi sugli analgesici hanno posto l’accento sugli oppioidi e sulle loro problematiche e recentemente è tornata in auge la ricerca nel campo dei cannabinoidi. Gli antinfiammatori non steroidei (FANS) sono tra i farmaci più studiati e più usati/abusati, soprattutto dal paziente stesso in forma di automedicazione; questo ha fatto sì che abbiano perso risalto in campo specialistico e che siano ormai di quasi esclusivo appannaggio del medico di medicina generale.
In questa review cerchiamo di identificare il target specifico e il razionale per l’uso dei FANS, anche alla luce delle ultime evidenze scientifiche.
Già dal 19711 siamo a conoscenza dell’effetto sui prostanoidi e dei principali effetti avversi dei FANS a seconda dell’inibizione più o meno marcata delle ciclossigenasi costitutive (COX-1) o inducibili (COX-2). I criteri che portano alla scelta di un certo tipo di antinfiammatorio tuttavia sono spesso appannaggio dell’esperienza del clinico e della consuetudine, essendo di solito la prima linea farmacologica davanti all’evento dolore, mentre la durata del trattamento ha subito un cauto e ovvio rimaneggiamento verso il basso proprio in virtù dell’abuso2 perpetrato negli anni, specie nella popolazione anziana.3
Appare opportuno pertanto riflettere sui criteri con cui utilizzarli per ottimizzare il beneficio e minimizzare il rischio di effetti collaterali: quando, perché e come.

Quando
Sappiamo che le degenerazioni della colonna vertebrale, e con esse l’artrosi in senso lato, sono le cause più comuni di dolore nell’anziano, e sono anche le forme più frequentemente trattate con i FANS.4 Ma quando il loro uso è davvero sensato?
I FANS sono farmaci antinocicettivi, quindi la loro azione prevalente è quella periferica. L’utilizzo dovrebbe essere perciò riservato alle forme di dolore nocicettivo infiammatorio, ovvero quelle in cui si verifichi la liberazione di prostaglandine.4-6,26
La flogosi di un tessuto determina il rilascio di svariati mediatori tra cui citochine, bradichinine, ioni H+, prostaglandine. Ai fini della genesi del dolore, questo comporta una serie di effetti a carico dei nocicettori;7 per esempio, l’attivazione della protein Kinasi C, che a sua volta fosforila il canale del recettore TRPV1 riducendone la soglia di attivazione e la protein Kinasi A che riduce la soglia di attivazione dei canali voltaggio dipendenti per il Na+. Questi processi hanno come minimo comune denominatore l’aumentata probabilità di generare un potenziale d’azione (riduzione della soglia): in altre parole determinano un’ipereccitabilità del nocicettore e quindi la comparsa di allodinia primaria, che può spingersi fino all’attivazione spontanea del nocicettore: è questo il caso per esempio dell’attivazione dei nocicettori a opera della stessa temperatura corporea.
Risulta chiaro quindi che questa condizione di ipereccitabilità possa essere ridotta da farmaci che contrastano l’ipereccitabilità del terminale nocicettivo riducendo la sintesi dei prostanoidi e ripristinando la soglia fisiologica come i FANS e gli steroidi. Occorre ricordare tuttavia che i mediatori prodotti dalla flogosi non sono solo prostaglandine: questo implica che un farmaco antiprostaglandinico non sempre riporta un nocicettore a una soglia normale; non a caso esistono anticorpi monoclonali come l’anti-TNFα6 che agiscono su altre componenti ma che sono utilizzabili solo in determinati contesti specialistici e previsti solo per alcune patologie, a causa dei costi e dei possibili effetti collaterali. Gli steroidi inoltre agiscono anche sulla produzione di citochine, pertanto il loro potere antinfiammatorio è sicuramente maggiore8 ed è anche la sommazione dell’effetto antiedemigeno e antichemiotattico. Si dovrebbe riflettere inoltre, in caso di dolore in malattia reumatica cronica, sull’effettiva necessità di un trattamento con FANS (azione prevalente sulle prostaglandine) piuttosto che una terapia con steroidi, privilegiando quindi l’azione sulle citochine.
Bisogna ricordare che l’effetto dei FANS non si esaurisce a livello del terminale nocicettivo, ma si esplica anche a carico del sistema nervoso centrale (SNC). Per esempio a livello pre e post-sinaptico la PgE2 facilita la liberazione di glutammato e l’attivazione diretta del neurone spinale, rispettivamente; sempre la PgE2 riduce la liberazione di glicina dai neuroni inibitori.9-18
Esistono vari studi che hanno dimostrato gli effetti centrali degli antinfiammatori non steroidei: tra questi, risultano particolarmente interessanti quelli che hanno posto l’accento sull’esistenza9-18 di una tolleranza agli antinfiammatori e di una cross-tolleranza agli oppioidi nel rafe magno, nell’amigdala, nell’ippocampo, nel grigio periacqueduttale (PAG) e - più di recente - nella corteccia cingolata anteriore (CCA).18 Il fenomeno è ancora più interessante se si pensa che in quest’ultimo studio il pre-trattamento con naloxone previene completamente l’effetto analgesico indotto dagli antinfiammatori nella CCA. Questi studi sembrano indicare che parte dell’effetto dei FANS sia mediato dalla via oppioide endogena, con un possibile ruolo del sistema inibitorio discendente. Nonostante queste evidenze, l’utilizzo di questi farmaci nel dolore neuropatico è quanto meno controverso: una recente Cochrane19 indica che l’evidenza resta molto lieve, confermando i risultati di studi precedenti. Due di essi hanno testato l’efficacia sul dolore neuropatico del GW406381, un FANS molto efficace in varie forme di dolore su base infiammatoria e di alcuni FANS in associazione o meno con la pregabalina: i risultati sono sfavorevoli all’utilizzo nel dolore neuropatico. La discreta risposta in alcune forme di dolore neuropatico si presume sia legata alla reazione infiammatoria che in taluni casi viene a crearsi: le prostaglandine amplificano le correnti di Na+ e l’introito di Ca2+ nei nocicettori periferici, facilitando il rilascio di neurotrasmettitori e la depolarizzazione. Il risultato è l’ipersensibilizzazione periferica e centrale che avviene nelle lesioni nervose associate a infiammazione; in effetti in modelli animali i FANS hanno mostrato di poter ridurre l’ipersensibilizzazione centrale.
Pertanto, in un contesto di dolore neuropatico l’unico razionale al loro utilizzo potrebbe essere quello in cui si presuppone sia presente un sito ectopico lungo la via somatosensoriale coinvolto in un processo flogistico; un esempio è la fuoriuscita di nucleo polposo dal disco intervertebrale con conseguente irritazione radicolare/peridurale e insorgenza di flogosi.19

Perché
Chiarito il contesto clinico in cui i FANS sono giustificati dal meccanismo fisiopatologico (ridotta soglia dei nocicettori su base flogistica), vediamo se il loro uso è legittimato da un’evidenza di efficacia. La risposta è sì. Anche gli ultimi studi su grandi popolazioni di pazienti affetti da malattie reumatiche e da patologie degenerative20-23 sono favorevoli al loro utilizzo. La motivazione è semplice: la flogosi articolare conduce all’aumento del dolore percepito, a disabilità e a danno articolare. L’infiammazione cronica (quindi lo stimolo persistente, veicolato da fibre C) comporta l’insorgenza di sensibilizzazione centrale,24 coinvolge il sistema limbico e può determinare la disfunzione delle vie inibitorie discendenti.25 Questi fattori peggiorano la prognosi e la qualità di vita di tutti i pazienti affetti da osteoartrosi e da malattie reumatiche, che sono anche buona parte dei pazienti che afferiscono ai centri di terapia del dolore. Pertanto le linee guida indicano il pain relief come primo obiettivo di queste patologie, seguito dal ripristino della massima efficienza articolare e dal miglior recupero funzionale.26
Le stesse linee guida sono concordi nell’approccio a step:27 iniziare con paracetamolo, se possibile testare prima la risposta a FANS topici, se realizzabile utilizzare una terapia di combinazione per ridurre gli effetti collaterali dei singoli farmaci legati alle dosi maggiori. Riguardo all’uso dei medicamenti topici la patch di diclofenac ha mostrato una maggior efficacia in termini di riduzione del dolore e il piroxicam il maggior beneficio in termini di outcome funzionale;28 tutti i FANS topici hanno un effetto sistemico di scarsa rilevanza.
Da alcuni studi sembrerebbe che in alcune patologie i FANS funzionino meglio degli oppioidi in termini di pain relief. Lo studio randomizzato SPACE29 ha confrontato la gestione del dolore cronico in pazienti affetti da mal di schiena, artrosi di anca e ginocchio ponendo i pazienti in due gruppi: terapia oppioide e terapia non oppioide (FANS ± adiuvanti). I risultati a 12 mesi indicano un miglior controllo del dolore e un lieve miglioramento del Brief Pain Inventory (BPI) con i non oppioidi, mentre la funzionalità globale resta sovrapponibile. Questi risultati non si traducono nell’ostracismo degli oppioidi da tali patologie, ma sicuramente esigono una ponderata riflessione sull’attuale gestione farmacologica del dolore cronico. D’altro canto bisogna considerare che alcuni studi preliminari sulle resolvine, protectine e maresine - mediatori lipidici derivati da acidi grassi polinsaturi (PUFA) con un ruolo chiave nella risoluzione della flogosi - sembrano indicare che alcuni FANS potrebbero interferire con il processo di guarigione delle ferite.30

Come
Stabilito che questi farmaci hanno un meccanismo di azione specifico e che vanno usati nel contesto giusto, precisando che le attuali Linee Guida internazionali sono favorevoli al loro utilizzo, resta un’ultima e indispensabile valutazione da fare: come prescriverli. Per poter rispondere è necessario rifarsi alle ultime evidenze scientifiche che mettono in risalto alcuni criteri prescrittivi, confermano i noti effetti collaterali, ne smentiscono parzialmente alcuni e ne indicano altri potenziali.

Metabolismo osseo
La guarigione ossea è garantita dal rimodellamento, in un delicato equilibrio tra osteoblasti e osteoclasti, che permette la generazione di un tessuto osseo sano e completamente nuovo.31 A livello della lesione, tra i frammenti ossei, si forma un ematoma in cui subentra una risposta infiammatoria e coagulativa che permette la riparazione: una fase precoce caratterizzata da alte concentrazioni di granulociti e monociti/macrofagi e da elevati livelli di citochine (in particolare IL-6, IL-8 e TGF), che a loro volta stimolano la differenziazione delle cellule mesenchimali (linee condro e osteogeniche) conducendo alla formazione di un callo osseo morbido e poi calcareo. Questo processo può essere inibito o diventare incompleto a causa di vari fattori tra cui i FANS come dimostrato da vari studi.32 Studi su topi knockout per il gene che codifica per la ciclo-ossigenasi tipo 1 (COX-1) non mostrano variazioni nella guarigione ossea, mentre quelli privi del gene per COX-2 presentano un notevole peggioramento della saldatura ossea, se non una mancata unione dei monconi.33 L’enzima COX-2 riveste infatti un ruolo importante nella differenziazione degli osteoblasti durante la guarigione del tessuto osseo.32,33 L’inibizione delle COX-2 impedisce la produzione della β-catenina, essenziale per la differenziazione e proliferazione dei precursori degli osteoblasti.34 Quindi, se da un lato il controllo della flogosi può ridurre il danno (es. articolare) dall’altro potrebbe rendere più fragile la trabecolatura e facilitare l’insorgenza di microfratture (es. Modic dei corpi vertebrali) o lesioni più gravi. In particolare, un trattamento di breve durata (7 giorni) può ritardare la guarigione, mentre un trattamento prolungato potrebbe impedire la saldatura ossea.35 Al tempo stesso i FANS sembrano migliorare la guarigione dei tessuti attorno alla frattura attraverso la stimolazione della sintesi di collagene;36,37 inoltre, l’inibizione delle prostaglandine riduce la crescita ossea patologica e l’ossificazione eterotopica,39 particolarmente importante per esempio dopo chirurgia dell’anca. Uno studio sembra indicare che l’ibuprofene migliora la trabecolatura ossea.39 Dall’altra parte bisogna considerare che anche gli oppioidi sembrano ridurre la forza del callo osseo.40,41 In caso di fratture ossee potrebbe pertanto essere prudente limitare l’utilizzo31 dei FANS a pochi giorni e a dosi contenute, non solo per quanto detto sul meccanismo COX-2 mediato, ma anche per permettere alle resolvine di svolgere correttamente il loro lavoro.30

Metabolismo epatico
A livello epatico i FANS interferiscono con la respirazione mitocondriale e la beta-ossidazione convertendo gli acidi grassi non esterificati a trigliceridi. Il risultato è la possibile insorgenza di steatosi e la produzione di Reactive Oxygen Species (R.O.S.), evento più probabile in caso di epatosi pre-esistente: nei casi più severi si può sviluppare necrosi epatica.42 In tal senso è bene ricordare quindi che l’epatotossicità non è appannaggio esclusivo del paracetamolo.

Metabolismo renale
I rischi renali sono ampiamente noti e vanno dalla ritenzione idrica all’ipertensione arteriosa fino allo scompenso cardiaco e all’insufficienza renale acuta, in quanto le COX-1 sono ubiquitarie e rivestono un ruolo importante tanto a livello del glomerulo, quanto delle arteriole afferenti ed efferenti (in particolare può esserci compromissione della velocità di filtrazione glomerulare) fino ai tubuli distali. Anche in questo caso i pazienti già predisposti come gli anziani - tanto più se affetti da nefro o cardiopatie - sono a rischio.
L’indometacina sembra avere una maggior incidenza di effetti collaterali renali, con un rischio relativo (RR) di 2.23 seguita dall’ibuprofene RR 1.73, mentre meno importanti sono il naprossene RR 1.37 o celecoxib RR 1.00.43

Metabolismo cerebrale
Negli ultimi anni sono stati pubblicati numerosi studi sulla patogenesi infiammatoria di alcune patologie degenerative: l’uso di FANS per esempio è stato associato ad un ritardo nell’onset dell’Alzheimer in famiglie ad alto rischio44 nonostante alcuni studi contrastanti; tuttavia l’uso nel lungo termine, dati gli effetti collaterali noti, è ancora dubbio.45 Anche la malattia di Parkinson sembra beneficiare della terapia con coxib.46

Cancro
Waddell e Hsu hanno dimostrato un’attività anticancerosa dei FANS, per esempio l’effetto protettivo sul cancro colorettale del sulindac e dell’indometacina47 e l’induzione di apoptosi del celecoxib nelle linee cellulari del carcinoma prostatico.48 In effetti COX-2 si ritrova in alte dosi in molti tessuti cancerosi e sembra controllare diversi processi cellulari.49

Apparato gastrointestinale
Ampiamente noti sono anche i rischi a carico dell’apparato gastroenterico (GI)50,51 legati all’inibizione delle COX-1: riduzione del flusso ematico mucoso e della secrezione di muco e bicarbonato, che uniti all’alterazione dell’aggregazione piastrinica e all’alterazione dell’angiogenesi e dell’aderenza leucocitaria (queste ultime due legate alla COX-2) aumentano il rischio di sanguinamento. Questi rischi, genericamente parlando, riguardano tutti i FANS; pazienti anziani, con storia di dispepsia o sanguinamento da ulcera peptica o concomitante uso di steroidi e/o anticoagulanti hanno un rischio maggiore di sviluppare eventi emorragici acuti. Naturalmente il rischio aumenta all’aumentare del dosaggio assunto.51 Più preoccupante ancora è che il 60-80% dei sanguinamenti acuti ospedalizzati d’urgenza non presentavano, negli studi di Lanas e Bhatt, alcun segno premonitore: questo si traduce nella necessità di adottare un approccio protettivo.52,53 Gli inibitori di pompa protonica (IPP) riducono significativamente il rischio di ulcera gastroduodenale durante terapia cronica con FANS;54 già nel 2006 l’uso del celecoxib e IPP in pazienti ad alto rischio emorragico era consigliato (follow up per sanguinamento a 13 mesi: 8.9% in pazienti con celecoxib, 0% in pazienti che aggiungevano IPP).55 E’ utile ricordare però che gli IPP non sono esenti da rischi (infezione da C. difficile, nefrite interstiziale, aumento di fratture nelle donne, alterato assorbimento di vitamine e minerali, aumento del rischio CV e interazioni farmacologiche per azione sui citocromi epatici). Anche gli anti-H2 e il misoprostolo sono potenziali protettori della mucosa gastrica; tuttavia per gli anti-H2 le dosi standard non hanno mostrato un’efficacia statisticamente significativa,56 mentre il misoprostolo presenta un’alta incidenza di diarrea.57
Negli anni è emersa la necessità di distinguere tra sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore (upper, UGI) e inferiore (lower, LGI): in effetti gli IPP (ma anche gli anti-H2 e gli agenti di barriera come il sucralftato) non forniscono alcuna protezione dai rischi lesivi del tratto LGI.50-54 I FANS infatti sono acidi deboli, lipofili e quindi con proprietà detergenti (per l’interazione con i fosfolipidi di membrana); queste proprietà determinano un danno diretto sulla superficie epiteliale intestinale.58 Inoltre disaccoppiando la fosforilazione ossidativa riducono la produzione di ATP, indispensabile per mantenere efficienti le giunzioni intercellulari (complessi actina-miosina ATP-dipendenti). L’insieme di questi eventi concorre all’aumento della permeabilità intestinale e alla enteropatia infiammatoria. Uno studio di endoscopia capsulare ha dimostrato in effetti la presenza di lesioni macroscopiche del piccolo intestino nel 70% di volontari sani dopo 2 settimane di terapia con diclofenac;59 a questo bisogna aggiungere che le complicanze LGI sono più frequenti e più gravi in termini di tasso di mortalità, prolungamento della degenza ospedaliera e test diagnostici richiesti.60
Lo studio randomizzato CONCERN61 ha confrontato celecoxib e naprossene in pazienti con patologie cardiotrombotiche e artrite che avevano presentato sanguinamento UGI: celecoxib presentava meno della metà del rischio GI, mentre il rischio cardiovascolare (CV) era simile; sempre il celecoxib viene indicato come il farmaco più sicuro dallo studio PRECISION,62 dal punto di vista CV. Una metanalisi del 201663 ha analizzato studi che confrontavano FANS e placebo. I risultati indicano diclofenac (RR 1.89) e i coxib (RR 1.81) come meno lesivi rispetto a ibuprofene (RR 3.97) e naprossene (RR 4.22); tuttavia per il tratto LGI etoricoxib ha gli stessi rischi dei FANS non selettivi.58
Sulla base di queste evidenze gli autori di una recente review sono estremamente protettivi e dichiarano che occorrerebbe una copertura con PPI ogni volta che sia possibile e sempre l’uso di celecoxib eccetto qualora i rischi GI e CV siano bassi: solo in questo caso il clinico sarebbe autorizzato ad utilizzare qualsiasi altro FANS.50 Nonostante la prudenza riscontrata, lo specialista deve valutare anche altri aspetti, tra cui l’efficacia in termini analgesici e antinfiammatori del FANS scelto, come vedremo più avanti.

Apparato cardiovascolare
Uno dei principali problemi nell’utilizzo di questi farmaci, consci dei rischi cardiovascolari, è la co-presenza di malattie CV e dolore nell’anziano. Il primo aspetto da chiarire è l’utilizzo di FANS in pazienti che fanno uso di cardioaspirina (ASAc). 6 grandi studi multicentrici64 hanno dimostrato una riduzione della mortalità in chi fa uso di ASAc (sebbene l’ultimo recente dia parere contrastante65), quindi tutte le Linee Guide di riferimento la consigliano per la prevenzione cardio-cerebrale. Molti grandi anziani la assumono in concomitanza con altri FANS e negli USA il 16% dei fruitori di ASAc assume FANS cronicamente.66 L’interazione farmacodinamica tra ASAc e FANS esiste ma le interazioni variano in base al timing delle dosi, alla dose di ASAc e di FANS.66-70
L’acido arachidonico accede al sito catalitico della COX-1 piastrinica da un canale idrofobico che porta al core dell’enzima stesso e l’ASAc acetila in modo irreversibile un residuo serinico all’interno della COX-1 e vicino alla sede catalitica, bloccando di fatto l’accesso all’acido arachidonico e impedendo quindi l’aggregazione piastrinica.71 La maggior parte dei FANS (eccetto diclofenac, ketorolac e paracetamolo72) inibiscono il sito catalitico, ma a differenza dell’ASAc lo fanno in modo reversibile. Quando un FANS è presente nella piastrina l’ASAc non riesce ad accedere al target serinico.71 Il fulcro della questione sta nell’emivita dei FANS ma soprattutto dell’ASAc: 15-20 minuti;73 nell’arco di un’ora una dose di 100mg è in grado di inibire il 98% dell’attività trombossanica.71 Se l’aspirina viene assunta dopo un FANS somministrato in singola dose, per esempio ibuprofene 400mg due ore prima75 (o comunque nel caso in cui tale farmaco venga assunto quotidianamente) il risultato sarà il mancato effetto antiaggregante. Se il singolo FANS viene somministrato 2 ore dopo l’ASAc l’effetto di quest’ultima resta inalterato. Il dato è rilevante, in quanto in caso di inefficacia viene a mancare l’effetto protettivo CV e cerebrale (trombosi),75,76 questo nonostante due metanalisi non abbiano replicato tali risultati.77,78 Per questo in caso di paziente in terapia con ASAc potrebbe risultare utile somministrare il FANS in singola dose dopo circa 2-4 ore dall’aspirina o, in caso di necessità di terapia cronica, utilizzare FANS che non la inibiscono.66 Un’ulteriore possibilità è l’utilizzo della sola aspirina ma a dosaggi antinfiammatori e non più solo antiaggreganti.79
Altra considerazione meritevole di approfondimento è la questione del rischio CV dei coxib (inibitori selettivi della COX-2).
Sono ben noti i meccanismi di aggregazione piastrinica e vasocostrizione che conducono all’effetto protrombotico del trombossano (TxA2);80 come noto sono il rilascio di ossido nitrico (NO), la vasodilatazione e l’inibizione dell’aggregazione piastrinica della prostaglandina I2 (PgI2) con risultante effetto antitrombotico. Il TxA2 prodotto dalla COX-1 nelle piastrine viene inibito dall’ASAc, la PgI2 endoteliale viene inibita dai coxib (azione sulla COX-2, non presente nelle piastrine) con conseguente sbilanciamento tra i due enzimi e quindi aumentato rischio trombotico. Ciononostante, alcuni studi recenti indicano che questo aumento del rischio non è così marcato.60,61
Innanzitutto occorre precisare che le differenze variano considerevolmente da farmaco a farmaco e non solo sulla base della selettività, che - è bene ricordare - non è mai assoluta. Se prendiamo in considerazione l’etodolac notiamo che in vitro il farmaco risulta più “coxib” del celecoxib,81ma presenta una struttura chimica di un acido carbo- o eterociclico come indometacina o ketorolac.82  La stessa selettività per COX-2 varia da farmaco a farmaco: per esempio etoricoxib, valdecoxib e lumiracoxib sono più selettivi del capostipite celecoxib.  A questo si aggiungono altri meccanismi che possono influenzare il rischio CV: rofecoxib ha attività pro-ossidativa (potenzialmente pro-aterosclerotica) e in parte etoricoxib,83 viceversa celecoxib presenta un gruppo sulfonamidico che riduce l’espressione del fattore tissutale endoteliale con effetto potenzialmente protettivo verso il rischio di trombosi.
In generale poi dobbiamo ricordare che tutti i FANS sono induttori di ROS (Reactive Oxygen Species) nelle cellule cardiache, con potenziale cardiotossicità.84
Gli ultimi studi indicano che tra FANS e coxib gli eventi CV sono simili, ma i coxib sono più tollerati sotto il profilo GI (studio Precision);62 inoltre il celecoxib ha in generale meno effetti collaterali di altri FANS (studio Concern)61 anche in caso di rischio renale.43 In generale quindi celecoxib sul profilo della tollerabilità si mantiene tra i primi posti.85-87 Lo studio Medal programme87 aveva già posto l’attenzione sull’assenza di differenze nel rischio CV tra etoricoxib e diclofenac, per quanto etoricoxib determini un rialzo della pressione arteriosa.
Un concetto chiave per il rischio CV dei FANS selettivi o meno è il dosaggio:66 infatti il rischio sembra dipendere in maggior misura dalle dosi più che dalla durata del trattamento.50 Questo è un punto importante, in quanto di solito la prescrizione degli antinfiammatori, proprio in virtù dei rischi ricordati sopra, viene sempre ridotta a pochi giorni di terapia: sebbene il principio del primum non nocere resti valido, bisogna valutare il rapporto rischi-benefici per ogni paziente; per esempio il rischio di IMA è simile in pazienti in terapia per pochi giorni o per più di un mese ed aumenta significativamente con l’incremento del dosaggio.50,62 Nello studio Precision il profilo di sicurezza nel long term in pazienti in classe NYHA I e II era accettabile,62 né d’altro canto bisogna trascurare il danno articolare in patologie reumatiche come l’artrite reumatoide, dove la prognosi funzionale è gravemente compromessa e pertanto l’utilizzo nel lungo termine è spesso determinante. Infine va ricordato che il ketorolac ha dimostrato una maggior incidenza di IMA rispetto ad altri FANS ed in altri stati europei ed extraeuropei è stato bandito; anche il diclofenac presenta un rischio di IMA più alto di altri FANS, ma meno del ketorolac.88

Efficacia e algoritmo finale
Abbiamo visto come gli ultimi studi indichino il celecoxib come uno dei FANS più sicuri e in generale più tollerati dal punto di vista GI e il naprossene sembri abbastanza sicuro per il rischio CV, nonostante i risultati contrastanti di alcuni studi come il CONCERN,61,88 in cui gli autori suggeriscono di evitare il naprossene in caso di alto rischio GI e CV associato. Ma se guardiamo i risultati in termini di efficacia sul pain relief?
Un’ampia metanalisi del 201789 pone a confronto in un forrest plot vari FANS: dai risultati il diclofenac 150 mg sembra uno dei FANS più efficaci nel ridurre il dolore percepito e la funzionalità, seguito poi dall’etoricoxib (ma già con una minor affidabilità statistica); nei confronti del diclofenac in effetti anche lo studio sui FANS topici28 ne aveva già dimostrato la validità.
Se volessimo ipotizzare un algoritmo che tenti un connubio tra efficacia e prudenza, pur con le riserve del caso, un’importante metanalisi90 (Tabella 1) ha posto in risalto il minor numero di complicanze GI in pazienti in terapia con diclofenac e coxib, mentre il rischio CV sembra aumentare con tutti i FANS in modo similare eccetto per il naprossene (per il quale l'impressione di maggio sicurezza CV deve essere interpretata con cautela)90: su questa base è possibile suggerire una flow chart che suddivida la terapia da somministrare in base al rischio GI e CV (Figura 1).

Pazienti a rischio GI basso:
se il rischio CV è anch’esso basso è possibile utilizzare qualsiasi FANS; se il rischio CV è alto i FANS sono sconsigliati ma, se proprio necessari va distinto il paziente che non assume ASAc, il quale può assumere naprossene (o celecoxib, N.d.A.) per una durata inferiore a 18 mesi di terapia, dal paziente che la assume: diclofenac insieme a IPP per una durata inferiore a 18 mesi.
Pazienti a rischio GI intermedio (il rischio è funzione del numero di fattori di rischio presenti: precedenti eventi acuti del tratto GI superiore, età maggiore di 65 anni, uso cronico di FANS e terapia concomitante con ASAc, anticoagulanti, corticosteroidi):
Se il rischio CV è basso qualsiasi FANS con aggiunta di IPP o in alternativa coxib o diclofenac senza IPP; se il rischio CV è alto i FANS andrebbero evitati ma, se proprio necessari e il paziente non è in terapia con ASAc: naprossene con IPP (o celecoxib con IPP, N.d.A.) per una durata inferiore a 18 mesi; se il paziente fa uso di ASAc: diclofenac con IPP per una durata inferiore a 18 mesi.

Pazienti a rischio GI alto:
se il rischio CV è basso: diclofenac o coxib con IPP; se il rischio CV è alto evitare i FANS o se ritenuto indispensabile e non in terapia con ASAc: diclofenac o celecoxib con IPP per una durata inferiore a 18 mesi; se in terapia con ASAc evitare in ogni caso i FANS.

Conclusioni
I FANS sono tra i farmaci più usati a scopo antinfiammatorio e/o analgesico, non sempre però il criterio con cui vengono utilizzati è il più appropriato. L’indicazione elettiva è il dolore nocicettivo infiammatorio acuto o durante riacutizzazione; tuttavia le patologie reumatiche spesso impongono al clinico la necessità di un utilizzo cronico per contenere i danni della flogosi. Ogni volta che è possibile, si dovrebbe dare la priorità ai meno dannosi sulla base dei recenti dati aggiornati, sugli effetti collaterali e sulla base delle ampie metanalisi effettuate. Qualora necessario (quindi tutte le volte in cui vi sono uno o più fattori di rischio gastrointestinale) occorre proteggere lo stomaco con gli inibitori di pompa protonica se non controindicati e bisogna ricordarsi dei rischi a carico dell’intestino, non prevenibili. In pazienti in terapia con cardioaspirina possono essere utilizzati FANS che non interagiscono con la sua attività antiaggregante. In caso di pazienti a rischio gastrointestinale e/o cardiovascolare appare prudente seguire un algoritmo come già accennato e, più in generale, in caso di alto rischio è sempre meglio evitarli. E’ utile ricordare che la terapia di combinazione farmacologica può assumere un rilievo strategico nella gestione di pazienti cronici, così come l’utilizzo di terapie neuromodulative periferiche a disposizione dell’algologo. Infine nuove tecnologie sono all’orizzonte nel tentativo di aumentare la sicurezza nell’utilizzo di questi farmaci, dai FANS che rilasciano ossido nitrico (NO) e idrogeno solforato (H2S) per proteggere la mucosa gastrica grazie alla potente azione vasodilatante e all’aumentata produzione di muco e bicarbonato, ai FANS che utilizzano la nanotecnologia per un miglior assorbimento e una minor tossicità.91

Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano di aver contribuito alla realizzazione dello studio in modo attivo e in assenza di conflitto di interessi.
Published
19th October 2019
Bibliografia
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