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Termoablazione con radiofrequenza (RFA) di una metastasi osteolitica con estesa soluzione di continuità ossea: effetto antalgico e osteo-ricostruttivo

Radiofrequency thermoablation (RFA) of a scapula osteolytic metastasis
with extended bone continuity solution:
pain-relieving and bone-reconstructive effect
Clinical report
Pathos 2019, 26; 1. Online 2019, Mar 30
___________________________________________________________
Carmelo Costa,1 Andrea Girlando,2 Filippo Indelicato3
1Terapia del Dolore, Humanitas Centro Catanese di Oncologia, Catania
2Radioterapia, Humanitas Centro Catanese di Oncologia, Catania
3Radiologia, Humanitas Centro Catanese di Oncologia, Catania
Riassunto  Un’elevata percentuale di pazienti con neoplasia sviluppa metastasi osteolitiche che, oltre a provocare dolore, espongono al rischio di fratture e compressioni nervose. Le terapie standard con chemioterapia, radioterapia e bifosfonati non sempre sono efficaci nel controllare il dolore e il trattamento chirurgico è riservato, a causa della sua elevata morbiditá e mortalità, a pazienti in discrete condizioni generali e lunga aspettativa di vita. Anche i farmaci oppioidi possono non essere ben tollerati a causa degli effetti collaterali. Recentemente sono state introdotte tecniche mini invasive per controllare il dolore che agiscono rapidamente e con poche complicanze. Una delle più impiegate è la termoablazione con radiofrequenza che, attraverso l’introduzione di una sonda termica all’interno dell’osso, provoca la necrosi della metastasi e il controllo del dolore.
Summary  A high percentage of patients with neoplasm develop osteolytic metastases that, in addition to causing pain, expose them to the risk of fractures and nerve compressions. Standard therapies with chemotherapy, radiotherapy and bisphosphonates are not always effective in controlling pain and the surgical treatment is reserved to patients in fair general conditions and with a long-life expectancy because of its high morbidity and mortality. Opioid medications may also not be well tolerated due to the side effects they cause. Recently, minimally invasive techniques have been introduced to control pain by acting quickly and with few complications. One of the most used is radiofrequency thermoablation (RFA) which, through the introduction of a thermal probe into the bone, causes metastasis necrosis and allows pain control.  
Parole chiave  Metastasi osteolitiche, controllo del dolore, farmaci, termoablazione, radiofrequenza
Key words  Osteolytic metastases, pain control, drugs, thermoablation, radiofrequency

Introduzione
Fino al 70 per cento dei pazienti con neoplasia accertata sviluppa metastasi osteolitiche1 e di questi la metà svilupperà dolore intrattabile, di solito molto severo, che limitando la mobilità riduce la qualità della vita.2 L’osteolisi, oltre al dolore, può condurre anche a fratture patologiche spontanee e compressioni dei nervi o del midollo, (skeletal-related events, SRE).3 Poiché le metastasi si diffondono più facilmente nelle ossa con una maggiore proporzione di midollo ematopoietico, le sedi più frequentemente interessate sono le vertebre, la pelvi, i femori, il cranio e in minore proporzione le altre ossa lunghe.1 Le neoplasie degli adulti che più frequentemente danno origine a metastasi ossee sono quelle della mammella, del polmone, della prostata e del rene.4,5
Le terapie standard includono la chemioterapia, i bifosfonati, la radioterapia e la somministrazione di analgesici, spesso oppioidi.6 Il trattamento chirurgico delle metastasi, come la vertebrectomia, la ricostruzione con cages, l’applicazione di protesi e altri tipi di chirurgia demolitiva-riparativa, è associato con lunghi periodi di convalescenza e con un’elevata percentuale di morbidità e mortalità. Per tale motivo dovrebbe essere eseguito in pazienti con una lunga aspettativa di vita.6,7 Nel caso di pazienti con malattia neoplastica avanzata, le metastasi ossee possono essere però meno sensibili alla chemioterapia e un eventuale trattamento aggiuntivo radioterapico potrebbe non essere possibile a causa delle complicanze (per esempio, la mielopatia indotta da radiazioni).6 Infine, anche i farmaci oppioidi somministrati in dosi generose possono provocare effetti collaterali che riducono la qualità di vita.8 Per ovviare a queste limitazioni, recentemente sono state introdotte tecniche mini-invasive per controllare il dolore e limitare, dove non si fossero già verificate, le SRE.9-12 Poiché si tratta quasi sempre di pazienti con importante diffusione della malattia neoplastica, modeste condizioni generali e limitata aspettativa di vita, i trattamenti dovrebbero agire rapidamente ed essere caratterizzati da poche complicanze.13 La loro finalità è quasi sempre palliativa, anche se in determinate circostanze può anche essere curativa.3 La termoablazione percutanea con radiofrequenza (RFA), introdotta da Rosenthal a metà degli anni Novanta per il trattamento dell’osteoma osteoide,14,15 è una tecnica percutanea che si basa sull’introduzione nell’osso metastatico, sotto guida TAC o fluoroscopica, di una cannula che rilascia corrente ad alta frequenza (radiofrequenza, RF), prodotta da un generatore al quale è connessa. La corrente rilasciata dalla cannula provoca nel tessuto circostante, attraverso l’effetto Joule, un riscaldamento che, quando supera i 60 gradi, provoca una necrosi irreversibile dei tessuti circostanti e al posto della lesione metastatica residua una zona sferoidale di necrosi.3,16 Il meccanismo d’azione attraverso il quale la RFA provoca il sollievo da dolore, oltre che nell’inibizione degli osteoclasti, è duplice e consiste nella distruzione con il calore di nocicettori periostali e nella riduzione delle interleuchine e del fattore di necrosi tissutale (TNF) responsabili entrambi della sensibilizzazione delle fibre nervose A Delta e C.6,17

Caso clinico
Paziente maschio, caucasico, 60 anni, fumatore da 35 anni. Nel mese di dicembre 2017 riferisce la comparsa di sintomatologia algica in corrispondenza della spalla sinistra. Per il persistere del dolore esegue una radiografia della spalla che documenta la presenza di tessuto eteroplasico. Si sottopone quindi a esame TAC torace con mezzo di contrasto, che conferma la presenza di una tumefazione ovalariforme a margini polilobati e mal delimitabili sita nel complesso del muscolo sottoscapolare sinistro. Dopo alcuni giorni si sottopone a prelievo bioptico con ago della suddetta neoformazione e nel frattempo, per il persistere della sintomatologia algica scarsamente controllata, si rivolge al nostro Centro Spoke di Terapia del dolore dove, in attesa del risultato della biopsia, viene instaurata terapia analgesica sintomatica con etoricoxib 60 mg/die e un’associazione precostituita di ossicodone 10 mg e paracetamolo 325 mg ogni 8 ore. Il suo dolore viene valutato 8, ricorrendo a una scala numerica a 11 punti (NRS, numerical rate scale ) dove 0 è nessun dolore e 10 il dolore più forte mai provato.18
Il risultato del prelievo bioptico rivela la presenza di cellule tumorali maligne riferibili ad adenocarcinoma di origine polmonare.
Nel frattempo, il paziente risponde prontamente alla terapia farmacologica e il dolore alla spalla si riduce passando da 8 a 5 NRS. Dopo una settimana riduce quindi l’ossicodone a 10 mg ogni 12 ore e sospende l’etoricoxib da 60 mg. Il controllo del dolore si mantiene inalterato.
Nel gennaio del 2018 esegue un esame TAC che mostra tessuto isodenso presumibilmente linfonodale all’ilo polmonare sinistro. Successivamente esegue PET con 18-FDG che mostra accumulo di tracciante di pertinenza osteomidollare a livello della scapola, che si estende ai tessuti molli circostanti, e accumulo di tracciante a livello dell’ilo polmonare sinistro e del sacro. Dopo pochi giorni si effettua trattamento radioterapico sulla scapola sinistra e sulla regione sacrale (3000 cGy). Inoltre, dopo tipizzazione istologica della lesione della spalla, si procede a chemioterapia palliativa con carboplatino, pemetrexed e a somministrazione di acido zolendronico. Nonostante ciò, si assiste a una riacutizzazione del dolore alla spalla sinistra, NRS 10, specialmente quando il paziente decombe in clinostatismo. Viene quindi aumentato il dosaggio di ossicodone e paracetamolo sino a 80 mg e 1300 mg al giorno rispettivamente, ma il dolore si riduce di poco (8 NRS); vengono anzi riferiti effetti collaterali non controllabili, come astenia e sonnolenza, che limitano in modo significativo la qualità della vita. In considerazione della diffusione oligometastatica della malattia, della mancata risposta alla chemio e alla radioterapia e della scarsa risposta alla terapia analgesica con alte dosi di oppioidi e comparsa di effetti collaterali dose-dipendenti, si propone al paziente la possibilità di fare ricorso a un trattamento locale di termoablazione della metastasi con finalità antalgica. Dopo averlo reso edotto sul tipo di procedura spiegandone i benefici e i possibili rischi e aver ricevuto per iscritto il consenso alla sua realizzazione, si decide di eseguire l’intervento con guida TAC giudicando l’assistenza fluoroscopica rischiosa, vista la totale assenza di tessuto osseo intorno alla lesione e la vicinanza con il parenchima polmonare.
Si è utilizzata una sonda diritta connessa a un generatore di radiofrequenza (RF), bipolare coassiale e raffreddata internamente ad acqua19 per migliorare la qualità e l’ampiezza della zona di ablazione.
Prima di iniziare la procedura si è effettuata una scrupolosa mappatura della lesione metastatica attraverso esame TAC. La mappatura consiste nella valutazione delle dimensioni della lesione litica, che in questo caso appare come una soluzione di continuità ossea di aspetto ovaliforme (32 x 28 mm), e delle strutture anatomiche circostanti (Figura 1 e Figura 2).
Tra le opzioni a disposizione, si decide di utilizzare la sonda più grande con punta attiva di 20 mm, che genera un’ellisse di lesione termica di 21 mm di ampiezza e 29 mm di lunghezza (Figura 3).
Quindi il 27 Aprile 2018, dopo quasi 12 settimane dalla fine del trattamento radioterapico (tempo limite per un atteso effetto antalgico della radioterapia), viene eseguita la procedura in anestesia locale (Figura 4) e blanda sedazione endovenosa (midazolam 2 mg). La via di accesso scelta è sotto la spina della scapola, onde permettere il posizionamento della punta attiva al centro della lesione (Figura 5 e Figura 6). In questo caso, il tempo di default dell’ablazione è di 15 minuti e la temperatura raggiunta al centro della punta è di 90-95°C.
Al termine della termolesione, diversamente dal solito, non si inietta cemento in considerazione della mancanza di tessuto osseo che lo possa contenere e della vicinanza del parenchima polmonare. Prima di eseguire la termoablazione, attraverso lo stesso trocar osteo-introduttore che serve per il passaggio della sonda termica, si effettua un prelievo bioptico della lesione.
Sia nell’immediato postoperatorio sia a 24 ore di distanza non si è assistito a una riduzione dell’intensità del dolore, che si mantiene con un valore di NRS uguale a 8, come nel preoperatorio.
A partire dalle 48 ore si è assistito a una progressiva riduzione del dolore e al quinto giorno del postoperatorio il valore di NRS si è attestato a 2 e il paziente ha ridotto gradualmente, fino a sospenderli completamente, i farmaci analgesici. Dopo 10 giorni, il dolore è stato riferito dal paziente come un fastidio e valutato con un NRS di 2. Non è stata rilevata nessuna complicanza connessa alla procedura. Il risultato della biopsia ossea ha confermato “localizzazione ossea di carcinoma poco differenziato...compatibile con un’origine polmonare”.
Dopo 11 mesi dalla procedura il dolore si mantiene stabilmente sotto controllo, NRS 2, in assenza di farmaci analgesici. Una successiva TAC total body di rivalutazione, riguardo alla lesione litica della scapola, segnala “...una netta riduzione della componente litica con reazione in senso osteoblastico e rimodellamento della struttura ossea e della deposizione calcica (33x28 mm prima, 9x17 mm adesso)” (Figura 7).

Discussione
Il caso in questione ha comportato per le sue peculiarità alcune difficoltà tecniche che hanno condizionato il nostro comportamento. Innanzitutto, la lesione metastatica aveva provocato una completa e ampia erosione del tessuto osseo del corpo della scapola che, in verità, in quella sede anatomica è abbastanza sottile. Quindi la genesi del dolore era duplice: una componente era dovuta all’erosione e all’instabilità ossea conseguente e l’altra all’infiltrazione dei tessuti circostanti. L’altra peculiarità era la vicinanza con il parenchima polmonare. Entrambe queste caratteristiche ci hanno indotto a impiegare una sonda bipolare e a evitare l’uso del cemento dopo la termoablazione, cosa che solitamente facciamo ogni qual volta eseguiamo una lesione termica nel tessuto osseo.20 La sonda bipolare permette infatti una più localizzata deposizione di energia che riduce il rischio di lesioni a strutture adiacenti. Inoltre, aver adoperato una sonda raffreddata ad acqua aumenta la capacità di controllare la temperatura, evitando fenomeni di carbonizzazione, e aumentando così la grandezza della zona di ablazione del tessuto neoplastico. Ciò dovrebbe, auspicabilmente, aumentare la probabilità di controllo locale della malattia.21 L’uso dell’iniezione di cemento biologico dentro l’osso, osteoplastica (OP) dopo la RFA è motivato dal fatto che la termoablazione modifica la consistenza del tumore distruggendo la coesione delle sue cellule. In tal maniera si ottiene non soltanto una riduzione del tessuto neoplastico ma una sorta di “cavità termica” che permette una più controllata deposizione di cemento.6,21,22 Inoltre la RFA produce una trombosi del plesso venoso intraosseo che dovrebbe ridurre il rischio di fuga del cemento e delle cellule tumorali nelle vene.6,23-25 A sua volta l’OP rinforzerebbe l’effetto antalgico precoce della RFA grazie alla reazione esotermica prodotta dal cemento quando indurisce e dovrebbe essere responsabile di un effetto sul lungo termine grazie alla sua azione stabilizzatrice sull’osso fratturato.6,26,27 Ciò avverrebbe indipendentemente dalla percentuale di cemento adoperato, per lo meno a livello del corpo vertebrale.28  Alcuni autori, comunque, affermano che il rilascio di cemento polimetilmetacrilato (PMMA) nella cavità necrotica dopo RFA non ha un significativo effetto addizionale sulla riduzione del dolore, sostenendo così una diretta relazione tra RFA tumorale e palliazione del dolore dovuta alla distruzione dei nocicettori e alla ridotta produzione di citochine.13,29 Infatti le linee guida della National Comprehensive Cancer Network (NCCN) versione 2.2014 inseriscono la RFA come modalità di trattamento per il controllo locale del dolore osseo.30 In definitiva, un effetto sinergico tra RFA e OP nel controllo del dolore è ancora non dimostrato.31,32 Comunque, nel caso in questione l’iniezione di PMMA oltre a non poter avere alcuna possibilità di stabilizzare l’osso, in considerazione della tipologia di erosione neoplastica, avrebbe sottoposto il paziente al rischio aggiuntivo di una diffusione del cemento verso il vicino parenchima polmonare. Inoltre, il nostro caso clinico offre due importanti e incoraggianti spunti di riflessione. Il primo è quello di avere ottenuto un effetto antalgico molto soddisfacente laddove la precedente radioterapia, conclusasi 12 settimane prima della RFA, non ne aveva conseguito nessuno. Questo risultato convalida precedenti osservazioni sul miglioramento del “pain relief” dovuto a RFA quando questa tecnica è stata preceduta da una radioterapia inefficace o impossibile da somministrare per il raggiungimento della dose limite.33 La seconda importante considerazione è dovuta al pronto e duraturo effetto antalgico ottenuto, nonostante che la lesione osteolitica fosse più ampia della zona di ablazione praticata dalla sonda termica e quindi non si fosse riusciti ad ablare l’intera superficie tra osso e tumore. A tal proposito, i dati della letteratura sono contrastanti e mentre alcuni autori hanno osservato il nostro stesso fenomeno,13 altri affermano che se la lesione termica non coinvolge l’intera superficie tra tumore e osso il risultato non sarà soddisfacente.17
Infine merita un rilievo l’inatteso risultato riparativo/ricostruttivo sul tessuto osseo indotto dalla RFA. Infatti, è dubbio attribuire tale effetto all’azione della radioterapia, considerando la tempistica delle procedure. La RFA è stata eseguita dopo quasi 12 settimane dalla fine della radioterapia e questo periodo viene considerato oltre i limiti temporali dell’azione radioterapica.34 A nostra conoscenza non è stata mai descritta un’azione ricostruttiva sull’osso da parte della RFA applicata singolarmente. Questo effetto potrebbe essere attribuito al noto meccanismo di inibizione degli osteoclasti indotto dalla termoablazione. Probabilmente il fatto di associare frequentemente la RFA con la OP ha intuitivamente attribuito a quest’ultima il merito della ricostruzione e stabilizzazione ossea.
In conclusione, alla luce delle caratteristiche della lesione osteolitica, la riduzione del valore di NRS da 8 a 2 senza assunzione di alcun farmaco analgesico e la riparazione dell’ampia soluzione di continuità che in tre mesi si è ridotta a circa un sesto rispetto all’originaria può ritenersi un risultato molto soddisfacente anche se il periodo di osservazione dopo la RFA non è particolarmente lungo e quindi è difficile poter parlare di adeguatezza nel controllo del dolore in pazienti con una lunga aspettativa di vita.

Conclusioni
La termoablazione con radiofrequenza delle metastasi ossee rappresenta ormai un riconosciuto e apprezzato strumento terapeutico per controllare il dolore. A causa della sua invasività, seppur minima, viene usualmente presa in considerazione quando i trattamenti conservativi (radioterapia, chemioterapia, bifosfonati, farmaci oppioidi, eccetera) non sono riusciti a ottenere un soddisfacente controllo del dolore. La nostra esperienza, seppur limitata a un solo caso clinico, rimarca anche il potenziale effetto riparativo/ricostruttivo osseo, che se confermato da studi con un campione più numeroso, permetterebbe un uso più diffuso della tecnica eseguita anche singolarmente senza la successiva apposizione di cemento.

Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che l'articolo non è sponsorizzato e che lo studio è stato condotto in assenza di conflitto di interessi.
Published
30th March 2019
References
8) Shaiova L. The management of opioid-related sedation. Curr Pain Headache Rep 2005; 239-242.
22) NCCN Guidelines Adult Cancer Pain. ver 2 2014.
33) Woo J, Pezeshki P, Yee AJ, et al. Validation of a novel bone tumor RF ablation system - Physics and animal data. Groupe Rech Interdiscip sur les Biomateriaux Osteoarticulaires Inject 2011; 21.
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