Palmitoiletanolamide ultramicronizzata nel trattamento della sintomatologia dolorosa associata alla terapia antitumorale intravescicale nel carcinoma della vescica - Pathos

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Palmitoiletanolamide ultramicronizzata nel trattamento della sintomatologia dolorosa associata alla terapia antitumorale intravescicale nel carcinoma della vescica

Ultramicronized palmitoylethanolamide in the treatment of painful symptoms
associated with intravesical anti-cancer therapy in bladder carcinoma
Liborio Di Cristina, Angela Maria Accardo, Mariagrazia Travagliato,
Maria Grazia Angileri, Nicolina Pizzardi, Vito Barruzza
U.O. di Oncologia Medica, Ospedale Civile "Vittorio Emanuele II", Castelvetrano TP
Rassegna Clinica
Pathos 2018; 25; 2. Online 2018, May 21
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Riassunto  La chemioterapia intravescicale e l'immunoterapia con Bacillo Calmette-Guérin (BCG) rappresentano le terapie antitumorali ampiamente utilizzate dopo la resezione chirurgica transuretrale dei tumori, per prevenire la recidiva e la progressione del carcinoma alla vescica. Tuttavia, tali terapie sono responsabili di effetti collaterali che possono portare alla cessazione del trattamento o a cicli di trattamento incompleti. Nella presente indagine è stato valutato l’effetto della somministrazione orale di palmitoiletanolamide ultramicronizzata (PEA-um) sull’intensità dei sintomi dolore e bruciore vescicali, insorti in 51 pazienti in trattamento con antitumorali somministrati per via intravescicale. PEA-um è stata somministrata giornalmente a partire dalla 4° instillazione del 1° ciclo della terapia endovescicale antitumorale. L’intensità del dolore e del bruciore sono stati valutati mediante Numeric Rating Scale (NRS) al basale, alla 3° e alla 6° settimana del ciclo. I risultati ottenuti mostrano che il dolore ed il bruciore diminuiscono in modo significativo in seguito all’add-on di PEA-um permettendo a tutti i pazienti di proseguire la terapia antitumorale senza interruzioni.
Summary Intravesical chemotherapy and immunotherapy with Bacillus Calmette-Guérin (BCG) represent the anticancer therapies widely used after transurethral surgical resection of tumors, to prevent recurrence and progression of bladder carcinoma. However, such therapies are responsible of side effects that may lead to treatment cessation or incomplete treatment cycles. In the present investigation we evaluated the effect of ultramicronized-palmitoylethanolamide (PEA-um) oral administration on the intensity of the symptoms of bladder pain and burning arisen, in 51 patients receiving anticancer intravesical therapy. PEA-um was administered daily from the 4th instillation of the 1st cycle of anticancer intravesical therapy. The intensity of pain and burning were assessed using the Numeric Rating Scale (NRS) at baseline, after the 3rd and the 6th week of the cycle. The results obtained show that pain and burning significantly decrease after PEA-um add-on, allowing all patients to continue anti-cancer therapy without interruption and delays.
Parole chiave Palmitoiletanolamide ultramicronizzata, immunoterapia e chemioterapia intravescicale, dolore, bruciore
Key words  Ultramicronized palmitoylethanolamide, immunotherapy and intravesical chemotherapy, pain, burning

Introduzione
La gestione della sintomatologia dolorosa, conseguente al trattamento antitumorale in pazienti con carcinoma superficiale della vescica, rappresenta un’importante sfida da affrontare per l’ottimizzazione della cura e il miglioramento dello stato di salute complessivo di questi pazienti.
L'immunoterapia con Bacillo Calmette-Guérin (BCG) e la chemioterapia, con la Mitomicina C (MMC) e l’Epirubicina cloridrato (EC) somministrate per via intravescicale, sono le terapie antitumorali maggiormente utilizzate dopo la Resezione Chirurgica Transuretrale (TUR) dei tumori, per prevenire le recidive e la progressione della malattia, stabilite in base alle caratteristiche del tumore. Il BCG tipicamente è utilizzato per tumori a rischio intermedio o alto di progressione e la chemioterapia intravescicale è tipicamente utilizzata per tumori ad alto rischio di recidiva ma a basso rischio di progressione.1-3
Tuttavia, entrambe le tipologie terapeutiche possono causare effetti collaterali di varia entità. L’immunoterapia provoca effetti collaterali significativamente più numerosi rispetto alla chemioterapia; i più frequenti, comuni a entrambe le terapie, sono rappresentati da una serie di sintomi irritativi correlati alla minzione quali disuria, pollachiuria, impellenza alla minzione, ematuria macroscopica, bruciore, dolore pelvico caratteristici delle cistiti chimiche indotte.4-5
La complessa sintomatologia provocata dalla terapia intravescicale con BCG o chemioterapici è il risultato di processi infiammatori conseguenti al susseguirsi dei trattamenti medesimi. In particolare, la disregolazione di cellule infiammatorie del sistema immunitario come i mastociti a livello periferico può determinare alterazioni neuro immunitarie responsabili dei processi di sensibilizzazione neuronali che, amplificati dall’attivazione della microglia a livello centrale, comportano lo sviluppo del dolore pelvico cronico.6-8
Mastociti e microglia potrebbero perciò rappresentare target cruciali per limitare i processi infiammatori responsabili degli effetti secondari conseguenti alla terapia antitumorale.
Tra le molecole che hanno dimostrato un’azione sulle cellule infiammatorie del sistema immunitario, la palmitoiletanolamide (PEA) ha suscitato particolare interesse. La PEA, un’ammide di acido grasso, endogena, appartenente alla famiglia dei mediatori lipidici delle N-aciletanolamine9 agisce modulando il rilascio di fattori pro-infiammatori dai mastociti 10,11 e controllando l’attivazione della microglia.12,13
Studi preclinici e clinici hanno dimostrato l’efficacia della PEA, nelle forme micronizzata e ultra micronizzata, nel trattamento del dolore cronico dovuto a differenti eziopatogenesi13-15e in particolare del dolore pelvico cronico.16-25
Il processo di ultramicronizzazione permette di ottenere una struttura cristallina con un contenuto energetico più elevato e una ridotta dimensione particellare che consentono una migliore distribuzione e diffusione rispetto alla forma naïve.13 Recentemente, uno studio clinico ha dimostrato che la somministrazione di palmitoiletanolamide micronizzata (PEA-m) è in grado di ridurre il dolore pelvico cronico in pazienti affetti da sindrome della vescica dolorosa a varia eziopatogenesi e di migliorare le funzioni minzionali della vescica.26
Scopo della presente indagine è stato di valutare l’effetto della somministrazione orale di palmitoiletanolamide ultramicronizzata (PEA-um) sull’intensità dei sintomi dolore e bruciore vescicali in pazienti operati per cancro alla vescica e in trattamento con antitumorali.

Materiali e Metodi
Nella presente indagine clinica sono stati considerati pazienti precedentemente sottoposti a TUR per cancro alla vescica afferenti all’ambulatorio di oncologia medica dell’Ospedale Civile Vittorio Emanuele II di Castelvetrano (TP) per iniziare l’immunoterapia o la chemioterapia. Questi pazienti sono stati sottoposti a terapia endovescicale con MMC, EC o BCG secondo il seguente schema: un primo ciclo di 1 instillazione/settimana per 6 settimane seguito, dopo un wash-out di 2 mesi in cui è stata effettuata una cistoscopia di controllo, da un secondo ciclo di 1 instillazione/mese per un anno. La somministrazione di PEA-um in add-on alla terapia antitumorale è iniziata dalla 4° instillazione del primo ciclo, alla dose di 1200 mg/die in due somministrazioni giornaliere per una settimana, seguiti da 600 mg/die per le successive 2 settimane (Figura 1). Al catetere utilizzato per l’instillazione dei farmaci antitumorali è stato applicato un gel costituito da adelmidrol, un derivato dell’acido azelaico, dotato di caratteristiche anfipatiche tali da renderlo particolarmente adatto all’uso topico,27usato per facilitare l’inserimento del catetere nell’uretere e favorire un’azione protettiva sulle mucose. Durante il trattamento tutti i pazienti sono stati sottoposti alla valutazione dell’intensità del dolore e del bruciore mediante Numeric Rating Scale (NRS), una scala di valutazione a 11 punti (0-10) dove 0 rappresenta l’assenza del sintomo e 10 la presenza del sintomo alla massima intensità, somministrata al basale (T0), alla 3°settimana (T3) e alla fine del primo ciclo di trattamento (6° settimana - T6). L’analisi statistica è stata effettuata mediante il Generalized Linear Mixed Model (GLMM) e nelle analisi post-hoc è stata utilizzata la correzione di Tukey Kramer per confronti multipli. Il valore p<0,05 è stato considerato significativo. Tutti i punteggi dei parametri sono stati presentati come media ± errore standard (E.S.) se non specificato altrimenti. L’indagine clinica è stata condotta in accordo con la dichiarazione di Helsinki del 1964 e le sue successive revisioni e i principi di buona pratica clinica.

Risultati
In questo studio sono stati arruolati 51 pazienti, 5 femmine e 46 maschi, di età compresa tra 42 e 77 anni (media 66 ± 7,7 D.S.). Il trattamento antitumorale per instillazione endovescicale è stato effettuato con BCG nel 29,4 per cento dei pazienti, con EC 80 mg nel 19,6 per cento e con MMC 40 mg nel 51 per cento dei pazienti.
L’analisi statistica mostra che gli score medi del dolore e del bruciore vescicale variano nel tempo in modo significativo, e precisamente: con il solo antitumorale il dolore da un valore medio di 0,2 ± 0,06 al T0 aumenta a un valore di 5,8 ± 0,23 al T3, per poi diminuire dopo l’add-on di PEA um fino a un valore pari a 1,5 ± 0,18 al T6; la medesima variazione si osserva per il sintomo bruciore che passa da 0,9 ± 0,1 al T0 ad un valore di 6,4 ± 0,17 al T3, per poi abbassarsi fino a un valore di 2,1 ± 0,13 al T6 (Figura 2, A e B). Le analisi post-hoc hanno dimostrato che le variazioni dei punteggi medi, di entrambi i sintomi, aumentano in modo significativo tra il T0 e il T3 (p<0,0001) per poi diminuire in modo significativo tra il T3 e il T6 (p<0,0001) periodo in cui viene associata PEA-um. Nel corso di tutto lo studio non sono stati osservati né riferiti eventi avversi seri.

Discussione
La chemioterapia intravescicale con MMC o EC e l'immunoterapia con BCG rappresentano le terapie adiuvanti ampiamente utilizzate dopo la TUR, per prevenire la recidiva e la progressione del carcinoma della vescica.1,2,4 Tuttavia, tali terapie sono responsabili di effetti collaterali quali l’insorgere di cistiti chimiche indotte caratterizzate da una serie di sintomi irritativi correlati alla minzione come disuria, pollachiuria, impellenza alla minzione, ematuria macroscopica, bruciore, dolore pelvico.4,5
I risultati ottenuti nella presente indagine mostrano che nelle prime 3 settimane del primo ciclo di terapia antitumorale intravescicale, in pazienti precedentemente sottoposti a TUR per cancro alla vescica, insorgono sintomi quali dolore e bruciore la cui intensità aumenta con il proseguire del trattamento e che l’apporto di PEA-um nelle ultime 3 settimane determina una diminuzione significativa dell’intensità dei sintomi (Figura 2, A e B). E’ noto che il dolore pelvico cronico, indipendentemente dall’eziopatogenesi, è caratterizzato da un forte coinvolgimento dei mastociti che presentano alterazioni della distribuzione e dello stato di attivazione, eventi che possono determinare sensitizzazioni dei neuroni somatosensoriali centrali. In queste condizioni è stato osservato che il trattamento con PEA-m/PEA-um, agendo sulla disregolazione neuroimmunitaria indotta da mastociti è in grado di determinare una riduzione del dolore.17,25,26,28-30
I dati della presente indagine sono in linea con i risultati sul miglioramento della sintomatologia dolorosa ottenuti in pazienti affetti da sindrome della vescica dolorosa a varia eziopatogenesi trattati con PEA-m.26  Inoltre, si conferma la buona tollerabilità della PEA-um nella gestione del dolore anche in pazienti con patologie di origine tumorale.31,32  Il benessere del paziente nella presente indagine è stato favorito anche dall’uso di un gel a base di adelmidrol, utilizzato per facilitare l’inserimento del catetere nell’uretere limitando frizioni ulteriormente irritative, e per favorire un’azione protettiva sulle mucose. La riduzione del dolore e bruciore vescicale ottenuta, ha permesso a tutti i pazienti di proseguire la terapia antitumorale senza interruzioni e di rispettare quindi i tempi di trattamento senza dilazioni. Non sono mai stati osservati né riferiti eventi avversi seri correlati al trattamento.
Il disegno di studio in aperto e il limitato periodo di trattamento con PEA um (3 settimane) possono rappresentare un limite alla stima dell’efficacia dell’add-on di PEA-um alla terapia antitumorale. Tuttavia, lo schema di trattamento effettuato nel primo ciclo di terapia ha permesso di effettuare una valutazione preliminare sull’andamento della sintomatologia dolorosa prima e dopo la somministrazione di PEA-um. Sarebbe importante pianificare un nuovo studio per valutare l’effetto dell’aggiunta di PEA-um fin dalla prima instillazione della terapia antitumorale, in confronto a un gruppo controllo sottoposto al solo trattamento antitumorale, per una migliore comprensione degli effetti del lipide e della sua tollerabilità. L’estensione del periodo di trattamento anche al 2° ciclo di terapia antitumorale consentirebbe inoltre di valutare l’effetto dell’add-on di PEA-um anche nel lungo termine, periodo altrettanto soggetto all’insorgenza di eventi che spesso complicano il proseguimento della terapia antitumorale di mantenimento.
Questa indagine esplorativa, nonostante necessiti di essere confermata da ulteriori studi, fornisce risultati incoraggianti sui potenziali benefici dell'add-on di PEA-um alla terapia antitumorale intravescicale nel ridurre l’intensità della sintomatologia dolorosa.

Conflitto di interessi
L'autore dichiara che l'articolo non è sponsorizzato e che lo studio è stato condotto in assenza di conflitto di interessi.
Published
21th May 2018
Correspondence
Liborio di Cristina
oncologia.castelvetrano@asptrapani.it
 
Bibliografia
3) PDQ Adult Treatment Editorial Board. Bladder Cancer Treatment (PDQ®): Health Professional Version. In: PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US); 2002 [cited 2018 May 18]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK65962/
24) Dionisi B, Senatori R. Aliamides in the treatment of vulvodynia. Giorn It Ost Gin. 2015;XXXVII (3).
25) Dell’Anna A, De Marzi CA. Mast cells and microglia: new therapeutic targets for the treatment of endometriosis-associated symptomatology. Giorn It Ost Gin. 2017 Oct;XXXIX(4/5).
31) Gyra A, Testa A, Ciarla P, Marzilli C, Degan G, Biancofiore V, et al. Use of Palmitoylethanolamide in peritoneal carcinomatosis pain management. In Vienna, Austria; 2015.
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