Terapia infiltrativa intrarticolare integrata con acido alfa lipoico ed estratto vegetale di zafferano verso la sola terapia infiltrativa nel dolore artrosico moderato-severo - Pathos

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Terapia infiltrativa intrarticolare integrata con acido alfa lipoico ed estratto vegetale di zafferano verso la sola terapia infiltrativa nel dolore artrosico moderato-severo

Intra-articular infiltration therapy associated with alpha lipoic acid and vegetable saffron extract
vs intra-articular infiltration therapy only, in moderate to severe arthrosic pain
Rassegna Clinica
Pathos 2018; 25; 1. Online 2018, March 22
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Vincenzo Palmieri, Rosanna Petrucci
U.O.S.D. Terapia del Dolore e Cure Palliative AORN “G.Rummo” Benevento
Paolo Blasi, Marco Crespi
Scuola del Farmaco e dei Prodotti della Salute
Università degli Studi Camerino (MC)
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Riassunto  Studio clinico controllato, in aperto, che valuta l’attività antalgica indotta da terapia infiltrativa intrarticolare associata ad acido alfa lipoico ed estratto vegetale di zafferano verso la sola terapia infiltrativa intrarticolare, in pazienti con dolore artrosico di spalla, ginocchio o anca, di intensità moderata-severa. L'obiettivo primario dello studio è valutare l'effettivo vantaggio antalgico dell'associazione. Gli obiettivi secondari valutano i benefici ottenuti su mobilità e funzionalità articolare, benessere fisico e qualità del sonno.
Summary Controlled clinical trial, open, which evaluates analgesic activity induced by intra-articular infiltration therapy associated with alpha lipoic acid and vegetable saffron extract vs intra-articular infiltration therapy only, in patients with moderate to severe shoulder, knee or hip arthrosic pain. The main objective of the research is to evaluate the effective analgesic benefit of the association. The secondary goal reviews the benefits obtained regarding the joints' range of motion and functionality, then physical wellness and sleep quality.
Parole chiave Infiltrazione intrarticolare, acido alfa lipoico, Crocus sativus L., artrosi di spalla-ginocchio-anca, analgesia, benessere fisico, articolare, qualità del sonno, mobilità.
Key words  Intra-articular infiltration, alpha lipoic acid, Crocus sativus L., shoulder-knee-hip arthrosis, analgesia, physical wellbeing, articular, sleep quality, mobility.

Introduzione
La terapia infiltrativa articolare e periarticolare rappresenta ormai una sicura ed efficace terapia analgesica nelle malattie osteomuscolari, articolari e dei tessuti molli.
Si distinguono due tipologie d’infiltrazione:
-Infiltrazioni intrarticolari, in cui il farmaco (acido ialuronico, cortisonico, anestetico locale) si inietta direttamente nell’articolazione;
-Infiltrazioni periarticolari, in cui il farmaco (acido ialuronico a basso peso, cortisonico, anestetico locale) si inietta in sedi adiacenti all’articolazione stessa.
I farmaci maggiormente utilizzati sono i corticosteroidi e l’acido ialuronico.
L’efficacia dei cortisonici è di breve durata; sono solitamente utilizzati per procurare sollievo a breve termine, anche se il periodo di beneficio è imprevedibile, a causa della grande variabilità della malattia. Largo impiego trova l’acido ialuronico, la cui somministrazione intrarticolare è in grado di migliorare l’elasticità e la funzionalità del liquido sinoviale.
Le azioni che l’acido ialuronico svolge a livello delle strutture articolari si traducono, da un punto di vista clinico, in una diminuzione del dolore e in un miglioramento della funzione articolare, sostenuti più a lungo nel tempo nel caso di acidi ialuronici cross-linkati. La massima efficacia clinica nel periodo post-infiltrativo è diversa, perché diversi sono i farmaci utilizzati e le possibili associazioni.
L’acido alfa lipoico, noto anche come acido tiottico, è un coenzima coinvolto in basilari reazioni biochimiche del metabolismo energetico1 (piruvato deidrogenasi, alfa-chetoglutarato deidrogenasi). E’, inoltre, un potente antiossidante2 biologico, sia idro che liposolubile, in grado di contribuire alla rigenerazione di altri antiossidanti fisiologici quali le vitamine C ed E, il coenzima Q10 e il glutatione.3 Per tali attività è in grado di contrastare la formazione di radicali liberi e, pertanto, i processi di senescenza di cellule e tessuti, proteggendo in particolar modo il tessuto nervoso e quello cardiovascolare.4,5 Si rinviene, in natura, in fonti alimentari sia vegetali che animali.
I derivati degli stimmi di zafferano (Crocus sativus L.) contengono carotenoidi (crocina e i suoi derivati) e safranale: l’attività biologica6 di questi componenti, come evidenziato da alcuni studi, può migliorare le condizioni di disagio che possono derivare da stress7 lieve e moderato e da disturbi d’ansia.8
 
Lo studio clinico si propone di comparare l’efficacia analgesica di due percorsi terapeutici. Il primo effettuato con terapia infiltrativa intrarticolare associata ad acido alfa-lipoico ed estratto vegetale di zafferano compresse da 1100 mg, il secondo con la sola terapia infiltrativa intrarticolare, in pazienti con dolore da artrosi di spalla, ginocchio o anca di intensità moderata-severa.

Materiali e metodi
Analisi statistica
Tutte le variabili rilevate nella scheda raccolta dati sono riportate in tabelle descrittive. In particolare le variabili continue sono presentate come medie, SD, mediane, minimi e massimi, mentre le variabili discrete e nominali sono riportate in tabelle di contingenza con le frequenze e le rispettive percentuali. Quando opportuno, l’omogeneità delle variabili rispetto ai due gruppi di trattamento è stata valutata tramite il test Chi-quadrato (variabili qualitative) o il test ANOVA (variabili quantitative).
Caratteristiche dello studio
Studio randomizzato, in aperto, retrospettivo. La popolazione in studio è rappresentata da 60 pazienti di età compresa tra i 50 e gli 89 anni, di entrambi i sessi, con patologia artrosica di spalla, ginocchio e anca che presentano, alla prima visita, valori di dolore medio delle ultime 24 ore 4 misurato utilizzando una NRS (scala di valutazione del dolore numerica).
I pazienti eleggibili, previa firma del consenso informato, aderenti ai criteri di inclusione e privi di controindicazioni ai trattamenti in studio, sono a random inseriti in due gruppi da 30 unità:
* 1° Gruppo: terapia infiltrativa intrarticolare associata a terapia con acido alfa lipoico ed estratto vegetale di zafferano per os compresse da  1100 mg, una compressa ogni 24 ore;
* 2° Gruppo: terapia infiltrativa intrarticolare.
Il follow-up ha una durata di 60 giorni. E’ prevista una visita basale di inclusione e visite di controllo dopo giorni 7, 15, 30, 45 e 60.  Dopo una prima visita basale in tutti i pazienti sono stati considerati:
1. Il livello di analgesia secondo scala NRS (intensità del dolore a riposo e al carico e/o movimento)
2. benessere fisico
3. funzionalità articolare
4. qualità del sonno
5. mobilità articolare.
Il confronto dei risultati ottenuti in corso di trattamento saranno valutati utilizzando la scala numerica di valutazione a 11 punti (0-10 NRS) e la scala ADL di valutazione dell'autonomia nell'attività di vita quotidiana.
La normalità della distribuzione dei dati sarà valutata mediante test di Kolmogorov-Smirnov.
Il confronto del trend temporale delle variabili sarà effettuato mediante ANOVA per misure ripetute (variabili normali) o test non parametrico per variabili non normali (es. Friedman)

Obiettivi dello studio
Obiettivi primari e secondari saranno ottenuti attraverso una serie di analisi condotte nell’intero campione, in accordo ai principi della analisi per intention-to-treat e per-protocol e in sottogruppi pre-identificati.
Obiettivo primario: comparare l'attività antalgica ottenuta dalla terapia infiltrativa intrarticolare associata con acido alfa lipoico ed estratto vegetale di zafferano rispetto alla sola terapia infiltrativa,  in pazienti con dolore artrosico di spalla, ginocchio o anca, utilizzando una scala numerica di valutazione a 11 punti (0-10 NRS) e scala di valutazione della autonomia nelle attività di vita quotidiana ADL.  
Obiettivi secondari: valutare i benefici ottenuti in termini di mobilità, benessere fisico, funzionalità articolare e qualità del sonno.
Popolazione in studio
Sessanta pazienti di età compresa tra i 50 e 89 anni, di entrambi i sessi, che rispondono ai criteri di inclusione di seguito descritti.  
Criteri di inclusione
• Pazienti con diagnosi di artrosi di spalla, ginocchio o anca;
• con presenza di dolore medio giornaliero ≥4 misurato con NRS e riferito alle ultime 24 ore, attribuibile alla patologia artrosica;
• in grado di aderire al trattamento di studio;
• di età pari o superiore a 18 anni;
• che abbiano firmato il consenso informato.
Criteri di esclusione
• partecipazione ad altri progetti di ricerca che sono in conflitto o che potrebbero confondere i risultati dello studio;
• assenza del consenso informato, o ritiro del consenso, per la partecipazione allo studio;
• presenza di condizioni patologiche psichiatriche, concomitanti, che potrebbero interferire con lo stato di coscienza o con la capacità di giudizio;
• controindicazioni di qualsiasi natura all’uso del trattamento in esame;
• esecuzione concomitante di trattamenti antalgici con tecniche neurochirurgiche/ablative, o mediante neurostimolazione midollare, o con tecniche anestesiologiche loco-regionali (inclusa l'analgesia peridurale o spinale), o mediante ricorso a vertebro/cifoplastica o altre tecniche invasive con rilevanza sul dolore.
Uscita dal follow-up
• per ragioni connesse al trattamento in studio (evento avverso);
• per ragioni non connesse al trattamento (decesso a causa della malattia, trasferimento del paziente ad altra sede di cure);
• per ragioni connesse al paziente (ritiro del consenso, scarsa compliance);
• per ragioni varie (violazioni di protocollo, problemi amministrativi);
Lo studio prevede la segnalazione dell’uscita dal follow-up, della data e delle relative motivazioni.
Valutazioni
Il paziente inserito nel protocollo di studio dovrà essere seguito e valutato nei modi e nei tempi descritti nel  protocollo.   
Le informazioni necessarie a tal fine sono contenute nella scheda di raccolta dati del paziente redatta all’atto dell’arruolamento e consistono in:
• dati anagrafici del paziente (eta, sesso);
• criteri di inclusione ed esclusione allo studio, in base all’apposita check list;
• informazione del paziente e ottenimento del consenso informato relativi alla partecipazione allo studio;
• assegnazione del trattamento.
Valutazione basale  
• Anamnesi  sintetica, che comprende l’indicazione sulla patologia artrosica, la data della sua prima diagnosi, le localizzazioni secondarie presenti in quel momento, i trattamenti precedentemente effettuati.  
• Le eventuali patologie concomitanti in atto.  
• Tutti i trattamenti (antalgici e non) in atto prima della visita 1.  
• Le reazioni avverse dovute ai trattamenti antalgici precedenti l’inizio dello studio.
• Lo stato di performance nelle attività di vita quotidiana espresso con la scala ADL.
• Una serie di informazioni relative al dolore del malato, includenti: da quanti mesi il paziente soffre per dolori dovuti all’artrosi di spalla, ginocchio o anca, l’intensità del dolore medio e peggiore provato nelle ultime 24 ore (misurato con NRS, su indicazione del paziente), le caratteristiche e la tipologia del dolore (nocicettivo, neuropatico, misto).  
Valutazioni post-basali di controllo
Ai giorni 7, 15, 30, 45 e 60 del follow-up.
• Misura entità del dolore medio e peggiore relativo alle ultime 24 ore (con NRS, su indicazione del paziente).
• Segnalazione di ricorso a terapia aggiuntiva, di appoggio al trattamento con i farmaci in esame a partire dalla precedente visita.
• Inserimento schema di terapia del dolore fissa, variabile (terapia aggiuntiva e rescue) e di altre terapie decise alla visita.
• Segnalazione di eventuale cambio del farmaco in esame e relative cause.
• Stato di performance espresso con la scala ADL.
• Eventuali reazioni avverse, su indicazione del paziente, correlabili alla terapia del dolore ed eventuali altri eventi avversi.
• Segnalazione di eventuale interruzione prematura dello studio e relative cause.
Popolazioni analizzate
La popolazione principale per le analisi di efficacia è la popolazione Intent-to-treat (ITT) composta da tutti i pazienti eleggibili, randomizzati, con la valutazione della variabile primaria di efficacia al basale e almeno una rilevazione post-basale. Valutata anche una “Per-protocol population” a supporto della ITT population composta dai pazienti che hanno concluso regolarmente lo studio, senza violazioni di protocollo e che hanno assunto lo stesso tipo di trattamento per tutta la durata dello studio.  
Per la valutazione di tollerabilità si prende in considerazione la “Safety population” composta dai pazienti a cui è stato somministrato almeno una dose del trattamento in analisi a loro assegnato.   

Risultati
In condizioni di dolore spontaneo/riposo, entrambi i gruppi hanno mostrato un miglioramento significativo nel corso dei 2 mesi di trattamento (P <0,001) (Figura 1). È stata utilizzata un'analisi ripetuta a due vie di varianza (interazione nel trattamento del tempo). I due gruppi come il fattore tra i soggetti (trattamento) e le sei misurazioni nel punto di tempo durante il trattamento sono stati considerati come fattori interni (tempo).
L’intensità del dolore spontaneo/a riposo, misurata tramite scala NRS a 11 punti, mostra un andamento temporale decrescente per entrambi i gruppi di trattamento; per il gruppo 1  il valore medio dell’NRS passa da 3.7 a 3.1 (riduzione del 6,3%) durante la prima settimana di osservazione, scende poi a 2.8 (-9,3%) durante la seconda e a 2.5 (-15,3%) a 30 gg, giungendo a 2.3 (-17 %) a 45 gg e a 2.2 (17,6 %) al termine del periodo di osservazione; per il gruppo trattato solo con infiltrazioni, il valore medio dell’NRS passa da 3.5 a 3.4 (riduzione del 1%) durante la prima settimana di osservazione, scende poi a 3.0 (-5%) durante la seconda e a 2.7 (-8,3%) a 30 gg, giungendo a 2.4 (-12%) a 45 gg e a 2.3 (-12,7%) al termine del mese di osservazione. Il confronto tra i due trattamenti non è risultato statisticamente significativo ad alcuna visita.
Come si evidenzia dalla tabella 1 il gruppo di pazienti trattati con terapia infiltrativa intrarticolare associata a terapia per os di acido alfa lipoico ed estratto vegetale di zafferano cpr 1100 mg/die (gruppo 1) ha avuto nell’arco dei 60 giorni di osservazione una riduzione del punteggio della scala NRS pari al 2,92%  in media. Il gruppo di pazienti trattati con la sola terapia infiltrativa intrarticolare (gruppo 2) ha avuto nell’arco dei 60 giorni di osservazione una riduzione del punteggio della scala NRS pari al 2,54% in media.
I dati mostrano che  il gruppo 1 ha una riduzione del punteggio della scala NRS dello 0,38% in media in più, rispetto al gruppo 2.
In condizioni di dolore al carico/movimento entrambi i gruppi hanno mostrato un miglioramento significativo nel corso del 2 mesi di trattamento (P <0,001). Il gruppo 1 ha significativamente ridotto il valore medio di NRS rispetto al controllo indicato dall'effetto del fattore tra i soggetti (P <0,001).
È stata utilizzata un'analisi ripetuta a due vie di varianza (interazione nel trattamento del tempo). I due gruppi come il fattore tra i soggetti (trattamento) e le sei misurazioni nel punto di tempo durante il trattamento sono stati considerati come fattori interni (tempo). Se le variazioni dipendenti dal tempo erano significative in ciascuna fase, il test di Dunnett è stato utilizzato come test post hoc per confrontare la diminuzione dell'intensità del dolore con i valori di base. Se le modifiche dipendenti dal trattamento erano significative, è stato utilizzato t-test per confrontare le differenze tra i due trattamenti per ogni punto temporale. P valori di 0,05 sono stati considerati per indicare significatività statistica. I dati sono dati come mezzi ± SEM.
L’intensità del dolore al carico/movimento, misurata tramite scala NRS a 11 punti, mostra un andamento temporale decrescente per entrambi i gruppi di trattamento; per il gruppo 1 il valore medio dell’NRS passa da 7.9 a 6.9 (riduzione del 10%) durante la prima settimana di osservazione, scende poi a 5.3 (-23,6%) durante la seconda e a 4.2 (-35%) a 30 gg, giungendo a 3.8 (-41,3%) a 45 gg; per il gruppo 2 il valore medio dell’NRS rimane invariato durante la prima settimana di osservazione (punteggio 7,8), scende poi a 7.0 (-7,7%) durante la seconda e a 6.9 (-15,4%) a 30 gg, giungendo a 5.4 (-22,4%) a 45 gg, e infine giunge 4,9 (-27,0 %) alla fine del periodo di osservazione. Il confronto tra i due trattamenti è risultato statisticamente significativo (P<0.01) a tutte e quattro le visite di controllo. Come evidenziato nella Figura 2, il gruppo 1 ha avuto una riduzione del punteggio della scala NRS pari al 8,92% in media, mentre il gruppo 2 una riduzione del punteggio della scala NRS pari al 5,4% in media. La differenza di punteggio medio in percentuale è di 3,54% in più a favore del gruppo 1.
 
Alla visita basale, per entrambi i gruppi di trattamento, la quasi totalità dei pazienti riporta un benessere fisico ridotto o scarso. L’avvio del trattamento denota un progressivo e costante miglioramento delle condizioni dei pazienti in particolare del gruppo 1. La percentuale di pazienti del gruppo 1 con benessere fisico migliorato passa dal 33.3 per cento della  prima settimana di osservazione al 90 per cento della seconda settimana e si mantiene tale fino al 30° giorno per poi passare al 96% a 45 gg di osservazione. Al termine del periodo di follow-up (60 gg) si registra, però, un’inversione di tendenza con la percentuale che si riduce al 73,3.  Per i pazienti del gruppo 2, sottoposti solo a terapia infiltrativa, dopo la prima settimana di osservazione non si registra alcun miglioramento del benessere fisico. In seconda settimana il 60 per cento manifesta un miglioramento, a 30 giorni la percentuale sale all’80 per cento per poi avere un’inversione di tendenza a 45 giorni, che si riduce al 40 per cento e poi solo al 26,6 per cento al termine del periodo di osservazione (Figura 3).

Alla visita basale, per entrambi i gruppi di trattamento, la quasi totalità dei pazienti riferisce una funzionalità articolare ridotta, scarsa o assente.
Nel gruppo 1 la percentuale di pazienti con funzionalità articolare migliorata è del  3,3 per cento dopo la prima settimana di osservazione, è del 63,3 per cento alla seconda settimana e del 70 per cento al 30° giorno. Si mantiene tale a 45 giorni, ma al termine del periodo di osservazione si registra un’inversione di tendenza e scende al 63,3per cento.  I pazienti del gruppo 2, sottoposti solo a terapia infiltrativa, dopo la prima settimana di osservazione non registrano alcun miglioramento. In seconda settimana il 36.6 per cento migliora e a 30 giorni la percentuale sale al 73,3. A 45 giorni si osserva un’inversione di tendenza con la percentuale che scende al 40 per poi passare al termine del periodo di osservazione al 50 con un andamento altalenante (Figura 4).

Alla visita basale la maggioranza dei pazienti di entrambi i gruppi presentava un sonno molto disturbato o caratterizzato da frequenti risvegli. In corso di trattamento si registra un costante miglioramento della qualità del sonno e la progressiva riduzione, quasi fino all’annullamento, dei risvegli notturni. La percentuale di pazienti con sonno ristoratore è diversa nei due gruppi di trattamento. Nel gruppo 1 cresce rapidamente nella prima metà del periodo di osservazione (percentuale del 66 a 7 giorni, del 90 a 15 giorni, del 96,6 a 30 giorni,  del 100% a 45 giorni  e a 60 giorni), mentre nel gruppo 2, trattato solo con infiltrazioni, la qualità del sonno migliora ma più gradualmente (percentuale del 66 a 7 giorni, del 73,3 a 15 giorni, del 76,6 a 30 giorni, del 96,6 a 45 giorni,  100% a 60 giorni) (Figura 5).
    
Alla visita basale, in entrambi i gruppi, la maggior parte dei pazienti lamenta una diminuita mobilità o la necessità di un ausilio. I pazienti del gruppo 1 migliorano gradualmente, ma non mantengono questo miglioramento fino alla fine del follow-up. In particolare, la percentuale di pazienti con mobilità migliorata passa dal 3% della prima settimana, al 30 della seconda settimana, al 40 a 30 giorni, per poi avere un’inversione di tendenza e scendere al 30 a 45 giorni fino al 6 al termine del periodo di osservazione.  Mentre per il gruppo 2 non si registra alcun miglioramento della mobilità durante la prima settimana, poi la percentuale di pazienti con mobilità migliorata passa al 6,6 per cento nella seconda settimana e si assesta su tale valore fino al termine del periodo di osservazione. Nessun paziente lamenta un peggioramento della mobilità. Il confronto tra i due trattamenti è risultato significativo alle visite della seconda settimana (P<0.05) e della terza settimana (P<0.05) (Figura 6).

Conclusioni
L’obiettivo primario proposto nello studio era valutare il dolore correlato ad artrosi di spalla, ginocchio o anca, utilizzando una scala numerica di valutazione a 11 punti (0-10 NRS) e la scala di valutazione della autonomia nelle attività di vita quotidiana ADL.  Secondari sono gli obiettivi che riguardano i benefici in termini di mobilità, benessere fisico, funzionalità articolare e qualità del sonno. L’intensità del dolore spontaneo/a riposo, misurato tramite scala NRS mostra un andamento temporale decrescente per entrambi i gruppi di trattamento e benchè il gruppo trattato con acido alfa lipoico ed estratto vegetale di zafferano cpr 1100 mg/die (gruppo 1) abbia mostrato un maggior miglioramento, l’analisi statistica non ha evidenziato una differenza significativa tra i valori riscontrati in tutti gli intervalli di follow-up. Significatività, invece, ha mostrato l’analisi dei valori selezionati in condizione di dolore al carico / movimento, cioè quando il dolore è decisamente più importante.
Alla fine dei 60 giorni, il gruppo 1 ha avuto una riduzione del punteggio della scala NRS pari al 8,92% in media, mentre il gruppo 2 (pazienti trattati con la sola terapia infiltrativa intrarticolare) ha avuto una riduzione del punteggio della scala NRS più bassa, del 5,4% in media. Al termine del periodo di osservazione si registra un'elevata percentuale di pazienti del gruppo 1 con un benessere fisico migliorato (73,3%) rispetto a una percentuale più bassa del gruppo 2 (26,6%). Migliora anche la mobilità, i cui valori, per alcuni intervalli di follow-up, sono statisticamente significativi tra i due gruppi. La qualità del sonno, benchè migliori in entrambi i gruppi, ha un’evoluzione più rapida nel gruppo 1.

Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che la ricerca e l’articolo non sono sponsorizzati e sono stati realizzati in assenza di conflitto di interessi.
Published
22th March 2018
Correspondence
palmieri.enzo@tin.it
 
Bibliografia
1) Patel MS , Packer L. Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects. CRC Press 2008.
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