Studio osservazionale sugli effetti di Cannabis Flos e Cannabis FM2 nel dolore cronico neuropatico - Pathos

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Studio osservazionale sugli effetti di Cannabis Flos e Cannabis FM2 nel dolore cronico neuropatico

Comparison between Cannabis Flos and Cannabis FM2
effects on Chronic Neuropatic Pain
Rassegna Clinica
Pathos 2018; 25; 1. Online 2018, Feb 28
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Paolo Poli,1 Cristiana Salvadori,2 Chiara Sannino 3
 1Surgeon Specialist in Anesthesia and Intensive Care and Pain Therapy
2Surgeon Specialist in Emergency Medicine
3Psychologist
Poli Pain Clinic, Pisa, Italy
Riassunto La prescrizione di cannabis terapeutica mediante l’olandese Cannabis Flos (THC 6% e CBD 8%) e l’italiana Cannabis FM2 (THC 5-8% and CBD 7-12%) per contrastare il dolore è oggi molto diffusa, in quanto il rapporto tra Cannabidiolo (CBD) e Delta-9-tetrahydrocannabinolo (THC) assicura un effetto equilibrato tanto a livello nervoso che muscolare: lo scopo di questo studio osservazionale è valutare se vi siano delle differenze negli effetti di Cannabis Flos (THC 6% and CBD 8%)  e di Cannabis FM2 sul dolore cronico neuropatico.
I risultati dimostrano che, di fronte a un effetto similare dei due farmaci sulla riduzione dell’intensità del dolore nel corso del tempo, aspetto quantitativo, il trattamento con FM2 si dimostra maggiormente efficace per quanto riguarda le dimensioni qualitative associate all’esperienza del dolore; nel trattamento con Cannabis FM2 si registra una minor presenza  di effetti collaterali, minor frequenza d’assunzione del tradizionale analgesico e una maggior riduzione della sintomatologia ansiosa e depressiva.
Summary Cannabis based drugs are often prescribed in order to obtain pain relief and muscle relaxation: for this purpose are prescribed Cannabis based drugs with balanced ratio between Cannabis Flos (THC 6% and CBD 8%) or Italian Cannabis FM2 (THC 5-8% and CBD 7-12).
The aim of this study is to assess if there are significative differences betweenCannabis Flos (THC 6% and CBD 8%) and Cannabis FM2 (THC 5-8% and CBD 7-12) effects on chronic neuropathic pain. Variables compared were pain intensity (VAS), frequence of side effects, frequence in the use of traditional analgesic drugs; Psychopatological dimensions were evaluated with Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Our study suggest a better effect of Cannabis FM2 treatment, not on pain intensity but only on qualitative aspects associated to pain experience, as use of traditional analgesic drugs, frequence of side effects  and psychological conditions. Further studies are needed to confirm our conclusions.
Parole chiave Cannabis Flos, Cannabis FM2; dolore cronico neuropatico; sintomi ansiosi e depressivi associati al dolore
Key words Cannabis Flos, Cannabis FM2; chronic neuropathic pain; anxiety and depression symptoms linked to pain experience

Introduzione
Il lungo cammino della Cannabis Medica in italia inizia nel 1998, anno in cui  lo Stato approva e regolarizza la prescrizione di preparati a base di cannabis solo per scopi terapeutici (Legge Di Bella).1 All’inizio, questi prodotti non erano considerati farmaci e, quindi, la loro composizione interna non era standardizzata ma strutturata in base alle esigenze del paziente.
Per un cambiamento della situazione si dovette aspettare il 2007, quando il delta-9-tetrahydrocannabinolo e il dronabinol furono ufficialmente incluse dal Ministero della Salute nella Tabella dei Medicinali (Sezione B): in seguito, nel 2013, a questi principi  fu aggiunta anche la categoria delle sostanze vegetali a base di cannabis.2
Grazie a questi importanti modifiche legislative, dal 2007 è stato possibile importare dall’Olanda farmaci la cui composizione si basa sul ricorso alla Cannabis sativa; essi prevedono di solito una somministrazione per via orale (decotto o diluiti in olio di oliva) o inalativa e si differenziano per le diverse concentrazioni di THC e CBD (THC 22%  e CBD< 1%;  THC 6% e CBD 8%; THC 9% e CBD 0,4%).
L’utilizzo e l’efficacia dei farmaci a base di cannabis è ormai ampliamente validato e documentato in molti campi clinici, in particolar modo in quello del dolore cronico.
Secondo una recente review, infatti, circa il 45-80 per cento dei pazienti che utilizzano i prodotti a base di cannabis ne giustificano l’utilizzo proprio per la gestione del dolore, assumendoli singolarmente o, come avviene nel 39 per cento dei casi, in integrazione alla propria terapia antidolorifica, rappresentata frequentemente da oppiacei.3-7
È importante sottolineare che oggi l’utilizzo della cannabis terapeutica in Italia è possibile, ma nel caso della terapia del dolore, così come nel caso della spasticità e cachessia nell’AIDS  e nel paziente oncologico, nell’alleviare gli spasmi nella sindrome di Tourette e per alcune forme di epilessia, la legge italiana ne autorizza la prescrizione solo quando “altri farmaci disponibili si sono dimostrati inefficaci o inadeguati nel rispondere alle esigenze terapeutiche del paziente”.8
Accanto ai cambiamenti normativi dell’ultimo decennio, nel 2016, grazie a un accordo tra il Ministero della Salute e il Ministero della Difesa è stato dato inizio alla produzione Italiana di cannabis che ha portato, dal febbraio 2017, alla distribuzione sul mercato della Cannabis FM2.9,10 La coltivazione della cannabis alla base del prodotto FM2 è stata affidata all’Istituto Farmaceutico Militare che ne cura tutti gli aspetti di coltivazione sulla base delle direttive Good Manufacturing Practices(GMP) emanate dall’Unione Europea.11
FM2 è costituita  dalle infiorescenze femminili non fecondate della pianta di cannabis, essiccate e macinate con una percentuale di THC compresa tra il 5 e l’8% e di CDB del 7,5-12%.
La produzione di Cannabis FM2 rappresenta un importante cambiamento non solo per i pazienti ma anche per l’economia italiana: essa dovrebbe garantire una maggior disponibilità del prodotto a un prezzo inferiore, sebbene nel corso degli ultimi mesi vi siano stati problemi legati a un approvvigionamento insufficiente rispetto alle richieste.
Cannabis FM2 è inoltre il primo tentativo in Europa di adozione di un approccio industriale in un campo da sempre controllato e supervisionato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).

L’utilizzo della cannabis nel dolore cronico neuropatico: Cannabis Flos (THC 6% e CBD 8%) e Cannabis FM2 (THC 5-8% e CBD 7-12%)
Recentemente alcune meta-analisi e review hanno fornito il quadro generale sull’efficacia della cannabis nel dolore cronico.
I risultati riportano moderate evidenze a supporto dell’utilizzo dei cannabinoidi in numerose sindromi algiche, mentre una review edita dalla National Academies of Sciences, Engineering and Medicine, pur confermando tali evidenze, sottolinea il fatto che esse siano di bassa qualità e nella maggior parte dei casi limitate alla sola popolazione con dolore neuropatico.12-22
Tuttavia è da sottolineare che tali dati ad oggi  provengono da studi sulla cannabis che spesso utilizzano preparati con differenti concentrazioni di THC e CBD, rendendo difficile il confronto tra i risultati ottenuti.23
Cannabis Flos (THC 6% e CBD 8%)  e Cannabis FM2 (THC 5-8% e CBD 7-12%), diversamente da altri preparati che contengono prevalentemente THC, mostrano una rapporto piu equilibrato tra i due principali componenti.
Un rapporto, quello tra THC e CBD che potremmo definire un qualcosa di piu della mera somma delle singole parti: è stato dimostrato, infatti, che la presenza di cannabidiolo mitiga gli effetti psico-attivi del delta-9-tetrahydrocannabinolo, bloccandone la trasformazione in  11-hydroxt-THC, principio ancora più psico-attivante e possibile causa di disforia.24-25
Quindi, se da una parte è comprensibile che Cannabis Flos e Cannabis FM2 abbiano differenti effetti, dovuti alla diversa concentrazione di THC, dall’altra non vi sono ancora dati riguardanti il confronto tra gli effetti di Cannabis Flos (THC 6% e CBD 8%) e Cannabis FM2 sul dolore cronico neuropatico.   
L’obiettivo di questo studio è quello di valutare la presenza o meno di differenze significative tra i due tipi di trattamento basati sulla cannabis terapeutica, analizzandone gli effetti sulla riduzione nell’intensità del dolore, sulla frequenza degli effetti collaterali riportati, sulla frequenza d’utilizzo della terapia analgesica tradizionale e sugli aspetti psicologici, in particolare la sintomatologia ansiosa e depressiva.26

Materiali e metodi
Alla Poli Pain Clinic sono stati reclutati 116 soggetti affetti da dolore cronico neuropatico che, sulla base delle indicazioni mediche, hanno ricevuto una prescrizionedi Cannabis Flos (THC 6% e CBD 8%) o Cannabis FM2. Sia il gruppo Cannabis Flos (57 pazienti) sia il gruppo Cannabis FM2 (59 pazienti) sono stati valutati al baseline, e al follow up a 3 e a 6 mesi.
Le variabili indagate a ogni valutazione si dividono in cliniche e in psicologiche. Le variabili cliniche sono l’intensità del dolore, misurata attraverso la Visual Analogue Scale (VAS), la frequenza degli effetti collterali riportati, la frequenza d’assunzione della tradizionale terapia analgesica.
Le variabili psicologiche sono rappresentate dalla sintomatologia ansiosa e depressiva misurata con Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS).27
Le procedure adottate sono state conformi agli standard etici della commissione responsabile per la sperimentazione umana (istituzionale e nazionale) e con la Dichiarazione di Helsinki del 1975, riveduta nel 2008.

I criteri d’inclusione per i pazienti idonei
1) Aver compiuto i 18 anni
2) Presenza di dolore cronico da almeno 3 mesi
3) Assenza o inadeguata risposta ai trattamenti convenzionali o presenza di effetti collaterali ritenuti intollerabili dal paziente, che rifiuta di continuare la terapia.

I criteri di esclusione
1) Presenza di uno stato di gravidanza o di allattamento al seno
2) Prezenza di aritmia o gravi patologie cardiache
3) Presenza di importanti patologie mentali o disturbi di personalità, comportamenti, attuali o in anamnesi di dipendenza o abuso di cannabis a uso ricreativo o di altre sostanze psicoattive
La cannabis terapeutica è prescritta per via orale, attraverso la diluizione in olio di oliva di un preparato farmaceutico costituito da 1 grammo di cannabis ogni 10 grammi di olio.
Nel corso della prima visita ai pazienti si richiede di firmare un consenso informato, nel quale vengono riportate le informazioni necessarie relative all’utilizzo della cannabis terapeutica (descrizione del prodotto, possibili effetti collaterali a breve e a lungo termine, modalità di assunzione, effetti sulla capacità di guida e le possibili interazioni con altri farmaci).
Nel corso dei sei mesi di valutazione molti pazienti hanno continuato ad assumere la loro tradizionale terapia analgesica in aggiunta all’assunzione di cannabis terapeutica.
Per poter valutare alcune delle variabili oggetto di studio sono stati utilizzati strumenti che fornissero una misura quantitativa della dimensione indagata:

* Intensità del dolore
Durante la prima visita, utilizzando la scala visuo-analogica, si chiedeva ai pazienti di indicare l’intensità del dolore dal livello 0 “assenza di dolore” al livello 10 “massimo dolore che può immaginare”.

* Sintomatologia ansiosa e depressiva
La Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) è uno strumento ad auto-somministrazione sviluppato per individuare gli stati depressivi, ansiosi e il disagio emotivo dei pazienti affetti da patologie organiche, riuscendo a discriminare tra sintomi psicopatologici e sintomi somatici: è costituita da 14 items, 7 dei quali  legati alla sfera dell’ansia e 7 alla dimensione depressiva.26,27

Statistica
I dati sono stati analizzati utilizzando il software SPSS (versione 23.0.1). Il “Test T Student” è stato utilizzato per confrontare le variabili metriche,sia nel corso del tempo sia tra i gruppi.
Il “Test Chi quadrato” è stato utilizzato per valutare la presenza di relazione tra appartenenza al gruppo e frequenza degli effetti collaterali e nell’assunzione di antidolorifici. Si pone la significatività statistica al 5%.

Risultati
Il nostro campione era composto da 116 pazienti divisi nel gruppo trattamento Cannabis Flos (57 pazienti) e nel gruppo Cannabis FM2 (59 pazienti), sulla base delle loro prescrizioni cliniche (Tabella 1).
Il gruppo Cannabis Flos era costituito da 43 donne e 14 uomini (età media 49±13) affetti da fibromialgia (54%), artrite reumatoide (8%), cefalea (7%) e altre forme di dolore neuropatico (28%).
Il gruppo FM2 era costituito da  51 donne e 8 uomini (età media 53 ± 15) affetti da fibromialgia (64%), artrite reumatoide (5%), cefalea (10%) e altre forme di dolore neuropatico (19%) (Figure 1a) (Figura 1b).
Le analisi hanno dimostrato che i due gruppi non differiscono in maniera significativa per quanto riguarda le variabili demografiche (età e sesso) e per quanto riguarda la distribuzione delle patologie.  
Dopo aver raccolto i dati, abbiamo voluto confrontare i due gruppi e verificare la presenza o meno di differenze statisticamente significative nella riduzione dell’intensità del dolore nel corso del tempo (Figura 2).
La variazione dell’intensità è stata misurata calcolando tre diversi tipi di DVAS ottenuti dalla differenza tra i punteggi VAS al baseline e quelli registrati al follow up a 3 mesi (DVAS BL), dalla differenza tra i punteggi VAS ottenuti al follow up a 3 mesi e quelli registrati al follow up a 6 mesi (DVAS 3) e dalla differenza tra i punteggi VAS ottenuti al baseline e quelli registrati al follow up a 6 (DVAS 6).
Il “Test T” per campioni indipendenti mostra che non si registrano differenze statisticamente significative tra DVAS BL del gruppo Cannabis Flos e del gruppo Cannabis FM2 (t (116)= -1,1; p>0,05), tra  DVAS 3 del gruppo Cannabis Flos e del gruppo Cannabis FM2 (t (116)= 0,99; p>0,05) e tra DVAS 6 del gruppo Cannabis Flos e del gruppo Cannabis FM2 (t (116) = 0,6 p>0,05).
I dati suggeriscono che gli effetti di Cannabis Flos (THC 6% e CBD 8%) e Cannabis FM2 sull’intensità del dolore nel corso del tempo non differiscono (Tabella 2).
Un altro importante dato, che indirettamente potrebbe suggerire la mancanza di differenza tra i due gruppi per quanto riguarda la variabile intensità del dolore, è la presenza,all’interno di ogni trattamento, di un particolare andamento nella variazione del dolore: in entrambi i trattamenti, infatti, il “T test” per campioni appaiati dimostra che la riduzione nei punteggi VAS è significativa solo rispetto al baseline, suggerendo quindi che dai 3 ai 6 mesi il dolore non cambia in maniera incisiva, come indicato in Tabella 2.
Tali dati dimostrano che sia nel trattamento Cannabis Flos che in quello Cannabis FM2 si registra una significativa riduzione nell’intensità del dolore che poi si stabilizza nel corso del tempo.
L’associazione tra tipo di trattamento cannabis e frequenza degli effetti collaterali è stata valutata attraverso il ricorso al “Test Chi quadrato”: per ogni step di valutazione (baseline, follow up a 3 mesi e follow up a 6 mesi) è stata esaminata la presenza di una relazione statisticamente significativa tra la variabile indipendente “tempo” e la variabile dipendente “frequenza degli effetti collaterali”.
I risultati hanno dimostrato una relazione significativa solo al follow up a 6 mesi (X2  = 5,78; p< 0,05): nel gruppo Cannabis FM2 gli effetti collaterali registrati erano meno frequenti rispetto a quelli riportati dal gruppo Cannabis Flos a sei mesi dall’inizio della valutazione (Tabella 3) (Figura 3).
Un’altra importante associazione esaminata è stata quella tra il tipo di trattamento con cannabis e la frequenza nell’utilizzo dell’antidolorifico: il processo di analisi è lo stesso riportato sopra.
Anche in questo caso i risultati hanno dimostrato una relazione statisticamente significativa solo al follow up a 6 mesi (X2 6,24; p<0,05) evidenziando un minor utilizzo di analgesici da parte del gruppo Cannabis FM2 rispetto al gruppo Cannabis Flos a sei mesi dall’inizio della valutazione (Tabella 4) (Figura 4).
Per quanto riguarda la dimensione psicologica, le variazioni nei punteggi HADS sono state esaminate calcolando tre diversi tipi di DHADS, divisi per momento di valutazione e tipo di scala presa in esame (DHADS ANX; DHADS DEP; DHADS TOT): DHADS ANX BL ottenuta dalla differenza tra i punteggi HADS alla scala ANSIA registrati al baseline e quelli registrati al follow up a 3 mesi, DHADS ANX 3 ottenuta dalla differenza tra i punteggi HADS alla scala ANSIA registrati al follow up a 3 mesi e quelli registrati al follow up a 6 mesi, DHADS ANX 6 ottenuta dalla differenza tra i punteggi HADS alla scala ANSIA registrati al baseline e quelli registrati al follow up a 6 mesi .
DHADS DEP (DHADS DEP BL, DHADS DEP 3DHADS DEP 6) e DHADS TOT (DHADS DEP BL, DHADS DEP 3DHADS DEP 6) sono state calcolate con lo stesso razionale descritto sopra.
L’analisi dei dati dimostra che DHADS ANX 6 e DHADS DEP 6 sono maggiori, in maniera statisticamente significativa, nel gruppo Cannabis FM2 rispetto al gruppo Cannabis Flos (t 2,27; p<0,05; t 3,53: p<0,05): ciò vuol dire che nel gruppo Cannabis FM2 si registra una riduzione maggiore della sintomatologia ansiosa e depressiva a sei mesi rispetto al baseline (Tabella 5).

Discussione
La letteratura sull’utilizzo della Cannabis terapeutica nel dolore cronico neuropatico riporta evidenze di efficacia, seppur di bassa qualità, da parte dei preparati con un rapporto standardizzato THC:CBD.22
Questo dato emerge anche dal nostro studio, dove nel corso dei sei mesi di valutazione si registra, in entrambi i gruppi, una riduzione nell’intensità del dolore, sebbene risulti significativa solo a tre mesi. Sono necessarie ulteriori analisi per comprendere meglio quest’ultimo dato. Le recenti review riportano ricerche che, nella maggior parte dei casi, sono state condotte su campioni molto piccoli e con follow up limitati nel tempo.28
Riguardo al confronto tra il trattamento Cannabis Flos e Cannabis FM2 è importante sottolineare che lo scopo di questo studio non è verificare l’efficacia dell’uno o dell’altro trattamento, ma valutare la presenza di differenze significative nei loro effetti, in una prospettiva osservazionale.
Nel gruppo Cannabis FM2 abbiamo osservato un miglior effetto sul dolore cronico neuropatico rappresentato da una minor frequenza nell’utilizzo di antidolorifici e da un minor numero  di sintomi collaterali a sei mesi dall’inizio del trattamento, sebbene i risultati non evidenzino un maggior effetto sulla riduzione del dolore rispetto al trattamento con Cannabis Flos.
Sulla base di questi dati è possibile ipotizzare cheda un punto di vista quantitativo non ci sono differenze tra i due gruppi, differenze che si osservano invece da un punto di vista qualitativo: nonostante gli effetti sulla variazione del dolore non differiscano tra i due gruppi, i soggetti trattati con Cannabis FM2 riportano meno effetti collaterali e minor utilizzo di antidolorifici.
Una descrizione che vale anche nel caso della variabile psicologica, che potrebbe rappresentare la dimensione qualitativa associata all’esperienza del dolore e che registra anch’essa un miglioramento maggiore gruppo Cannabis FM2 rispetto al gruppo Cannabis Flos.

Conclusioni
Il nostro studio suggerisce un miglioramento maggiore delle caratteristiche qualitative associate alla riduzione del dolore nel trattamento Cannabis FM2 (THC 5-8% e CBD 7-12%) rispetto al trattamento Cannabis Flos (THC 6% e CBD 8%) dopo sei mesi di valutazione. Saranno necessarie ulteriori analisi e approfondimenti per comprendere meglio le relazioni tra le variabili indagate e le ragioni alla base delle osservazioni registrate.

Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che la ricerca e l’articolo non sono sponsorizzati e sono stati realizzati in assenza di conflitto di interessi.
Published
28th February 2018
Correspondence
sanninochiara2@gmail.com
Bibliografia
9) Gazzetta Ufficiale. (2014, September 18). Tratto il giorno November 22, 2017 da Official Italian Governement Site: http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_notizie_1737_ listaFile_itemName_0_file.pdf
25) Morgan DR ed. Therapeutic Uses of Cannabis. London: Harwood Academic, 1997.
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