Review - Pathos

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Review

Pathos 2017; 24; 2. Online 2017, May 4
L’ampia distribuzione dei recettori TRPV1:
espressione e funzione nei diversi apparati e distretti anatomici
TRPV1 receptors widespread distribution
as espression and function in anatomy and district systems
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Francesco Amato,1 Erminia Gilda Morrone 2
1 Direttore UOC Terapia del Dolore e CP Azienda Ospedaliera Cosenza, Centro Hub Regionale
2 Biologa, Associazione Centro Studi Terapia del Dolore, Cosenza
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Riassunto  I TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) sono canali recettoriali ampiamente espressi a livello delle fibre sensoriali di piccolo diametro (fibre C e Aδ) ma  sono  presenti anche a livello del sistema nervoso centrale e di altre membrane fisiologiche di molti tessuti.1-10 I TRPV1 sono stati osservati in diversi organi e  l’aumento della loro espressione contribuisce allo sviluppo e alla percezione del dolore somatico e viscerale.5
I canali TRPV1 possono essere, dunque, un potenziale target terapeutico per il management del dolore cronico e neuropatico.
Summary  TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) channel receptors are widely espressed in small sensory C and Ad fiber. They have also been observed in the Central Nervous System and in physiological membranes of several tissues. TRPV1 have also been observed in many organs and their increased expression contributes to development and perception of the somatic and visceral pain.
TRPV1 channels might be a potential therapeutic target for chronic and neuropathic pain management.
Parole chiave  Canali ionici, TRPV1, dolore, malattia, analgesia, infiammazione neuropatica
Keywords  Ion channels, TRPV1, pain, disease, analgesia, neuropatic inflammation
 
Introduzione  
I TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) sono canali recettoriali ampiamente espressi a livello delle fibre sensoriali di piccolo diametro (fibre C e Aδ) ma  sono  presenti anche a livello del sistema nervoso centrale e di altre membrane fisiologiche di molti  tessuti.1
Le  fibre C e Aδ sono deputate alla conversione (anche mediante i recettori TRPV1) di tutti gli stimoli di natura chimica, meccanica, termica e algogena provenienti dall’ambiente interno ed esterno del nostro organismo, in segnali elettrochimici percepiti a livello del sistema nervoso centrale.
Le fibre C, in particolare, segnalano al cervello un dolore persistente, sordo, legato a un danno tissutale; hanno un diametro più piccolo e una velocità di conduzione più bassa (meno di 2 m/sec), le fibre Aδ sono un po’ più rapide (la trasmissione può raggiungere fino i 30 m/sec) e rispondono agli stimoli meccanici, termici e ai mediatori dell’infiammazione, ma in genere le informazioni legate al dolore si spostano più lentamente.2
La sommatoria di input ripetuti da parte delle fibre C induce un progressivo aumento della depolarizzazione della membrana postsinaptica e la rimozione del blocco del magnesio dai recettori N-methyl- D-aspartato (MNDA): ciò che ne risulta è il wind-up, cioè un rapido incremento del "treno di impulsi” 3 ai centri superiori.
Lo spettro degli stimoli dolorosi che percepiamo è vasto e tra i meccanismi periferici del dolore i TRPV1 giocano un ruolo rilevante in diverse patologie in relazione alla loro vasta distribuzione (viscere o pelle, muscoli o articolazioni).
I canali TRPV1, nello specifico, mediano il flusso transmembrana di cationi secondo il loro gradiente elettrochimico, determinando un incremento intracellulare di ioni calcio/sodio e di conseguenza depolarizzazione cellulare poiché sono sensibili al cambiamento del milieu extra-cellulare (diminuzione del pH).
La stimolazione del canale TRPV1 nei neuroni sensitivi primari produce il rilascio di neuropeptidi come il “calcitonin gene-related peptide” (CGRP) e la sostanza P (SP) e la formazione di altri recettori e canali (i recettori della bradichinina, i recettori P2X3 , i canali del sodio Nav 1.8, eccetera). A tutto ciò si aggiunge una rilevante azione del NGF (Nerve Growth Factor) che esplica una funzione pronocicettiva, convergendo sull’attivazione dei neuroni sensoriali, sensibilizzazione e aumento della concentrazione dei recettori TRPV1 stessi, con la conseguenza finale della percezione dello stimolo doloroso.4
L’up-regolazione dei TRPV1 può contribuire alla patogenesi di diverse malattie quali i processi di infiammazione intestinale, il reflusso gastro-esofageo, la sindrome dell’intestino irritabile, i processi di iperalgesia infiammatoria, l'allodinia.
I TRPV1 sono stati osservati in diversi organi e  la loro aumentata espressione contribuisce allo sviluppo e alla percezione del dolore  somatico e viscerale.5 Gli input nocicettivi somatici di tutte le parti del nostro corpo, eccetto che per il distretto craniofacciale, sono trasmessi a livello delle corna dorsali e di seguito  alle proiezioni neuronali spinotalamiche; esse a loro volta interagiscono con il nucleo laterale ventro-posteriore del talamo.  L’input nocicettivo è trasferito poi alla corteccia sensoriale dove è percepito come dolore e infine processato dalla sfera emozionale a livello dell’area corticale.
Il dolore viscerale, spesso associato a una traspirazione profusa, nausea, vomito o ad altri disturbi gastrointestinali, a cambi della temperatura corporea, della pressione sanguigna e della frequenza sanguigna, trae origine dai nocicettori dei visceri e può essere avvertito come dolore proveniente da particolari parti del corpo. Il dolore viscerale, infatti, appare poco localizzato e viene percepito in aree somatiche distanti dall’origine dello stimolo doloroso.
Il cosiddetto dolore ‘riferito’ è in genere dovuto alla convergenza di fibre nocicettive (dallo stesso dermatoma) su un singolo tratto ascendente (alcune fibre nervose provenienti da organi anche distanti entrano nel sistema nervoso centrale con la stessa radice spinale, per esempio: cuore/braccio, testicolo/uretere, ovaio, uretere).
I  recettori TRPV1 incrementano la loro espressione contribuendo allo sviluppo del dolore sia somatico che viscerale. Procederemo ora nel prendere in esame molto brevemente la localizzazione delle suddette proteine recettoriali nei diversi distretti anatomici.
 
L’espressione e la funzione dei TRPV1 nell’apparato digestivo
Nell’apparato digerente i TRPV1 sono stati ben documentati a livello del sistema nervoso periferico (PSNs), presente in quel distretto anatomico, a livello dei gangli delle radici dorsali corrispondenti (DRGs) e a livello dei gangli trigeminali TG.7,8 In generale, la presenza dei TRPV1 sembra svolgere un ruolo in diverse funzioni fisiologiche intestinali quali la motilità, la secrezione, la circolazione e la nocicezione.9,10 Recenti studi hanno evidenziato come i TRPV1 possano svolgere anche un ruolo meccano-sensoriale che media il dolore in diverse patologie gastro intestinali.11-13
 
Esofago
Mediante l’utilizzo dell’immunofluorescenza  i TRPV1 sono stati localizzati, nelle cavie, a livello dei gangli delle radici dorsali e del ganglio nodoso14 e delle fibre sia nel distretto submucosale che del plesso mienterico dell’esofago.
Nell’uomo, in particolare, è stata registrata  una up-regulation dei  TRPV1 in pazienti con esofagiti, con reflusso gastro-esofageo e con reflusso non erosivo.15-17 L’incrementata espressione dei TRPV1 è stata messa in relazione anche con una up-regulation del nerve growth factor e del fattore neurotrofico derivato dalle cellule della glia (GDNF); il primo è un importante mediatore coinvolto negli eventi neuroplastici e perciò contribuisce a potenziare la sensibilizzazione delle fibre nervose esofagee.16,17
 
Stomaco
A livello dello stomaco e del duodeno uno dei più importanti ruoli dei TRPV1 a livello delle fibre nervose è  rappresentato dalla capacità di  preservare i tessuti esposti a composti aggressivi come i protoni e all’attivazione di proteine enzimatiche.18,19
In particolare, i protoni (pH 4.0) e l’alcohol (10%), che inducono danno cellulare, riescono ad attivare i recettori TRPV1, determinando il rilascio di CGRP che attiva la cicloossigenasi-1 e di conseguenza la produzione di prostaglandine E2.20 Tutto ciò induce l’ attivazione delle cellule secretrici a produrre uno strato di muco protettivo .
 
Intestino tenue
I TRPV1 sono stati trovati nelle fibre nervose che avvolgono i neuroni mienterici tra i gangli enterici del digiuno e dell’ileo.21 Studi condotti con tecniche di immunofluorescenza hanno rivelato la co-localizzazione tra TRPV1, CGRP e sostanza P.
 
Intestino crasso
I TRPV1 a livello del colon presentano una concentrazione pari alla metà del retto. Recenti studi hanno riportato un’elevata espressione dei TRPV1 in pazienti con sintomi di intestino irritabile o con morbo di Crohn o con ipersensibilità rettale.22

Pancreas
Attraverso tecniche di immunocolorazione è stato possibile localizzare l’espressione dei TRPV1 a livello delle radici nervose dei gangli dorsali T9-T12 DRGs (il 75 per cento dei neuroni) e del ganglio nodoso (35 per cento dei neuroni).23 I TRPV1 sono presenti anche sulle fibre nervose del parenchima granulare e degli acini pancreatici.24 Anche a livello delle fibre dei nervi pancreatici sono co-espressi i TRPV1, i CGRP e la sostanza P, che sembra stimolare lo stravaso del plasma a livello delle venule pancreatiche.
 
L’espressione e la funzione dei TRPV1 nell’apparato urinario
Grazie all’utilizzo di metodiche immunoreattive sono stati evidenziati TRPV1 a livello delle terminazioni nervose che avvolgono sia la mucosa che lo strato muscolare della pelvi renale,25 fatta eccezione per il parenchima renale. Studi condotti da Charrua e collaboratori, 2009 (mediante l’estrazione e la valutazione del mRNA delle proteine recettoriali TRPV1) confermano la presenza dei suddetti canali recettoriali a livello delle cellule dell’urotelio e delle cellule interstiziali della vescica umana.
Durante l’infiammazione della vescica si è osservata un’elevata espressione dei TRPV1, della sostanza P e del CGRP e a questo fa seguito la propagazione del dolore.

L’espressione e la funzione dei TRPV1 nel tratto genitale
Nel tratto genitale femminile i TRPV1 sono espressi a livello della vagina,26 del miometro e dell’utero. L’espressione dei TRPV1  è localizzata in particolare a livello del nervo afferente (tratto ipogastrico) che innerva l’utero a livello cervicale nel ratto e l’espressione aumenta grazie all’azione degli estrogeni, amplificando il sintomo doloroso.
In alcuni studi effettuati nell’utero di donne in gravidanza o in travaglio, i TRPV1 sono stati osservati sparsi in tutto lo stroma e a livello dei vasi sanguigni ed appaiono frequentemente anche a livello del subepitelio e della cervice uterina. Si osserva una completa scomparsa dei TRPV1 sulle fibre nervose che innervano l’utero della donna gravida, ma l’innervazione con i TRPV1 rimane alta  solo a livello cervicale durante la  gravidanza e durante il travaglio, responsabile del dolore durante la maturazione cervicale.27-28 In generale i TRPV1 possono incrementare significativamente l’espressione sulle fibre nervose dell’epidermide vulvare in condizioni di vulvodinia.29
Per quanto riguarda il tratto genitale maschile è stata rivelata la presenza dell’mRNA dei TRPV1 sia a livello del testicolo, della prostata e del pene. Nell’uomo, i  trascritti dei TRPV1 sono stati isolati, oltre che dai testicoli, dai tubuli seminiferi, dai corpi cavernosi dall’epidermide scrotale e dalla prostata.29
Le suddette proteine recettoriali pare che siano presenti anche a livello delle cellule del Sertoli, dove si  regola l’acidità del microambiente extracellulare  cruciale per il  mantenimento della fertilità maschile. Mediante l’immunoistochimica e western blotting i  TRPV1 sono stati descritti sull’afferente primario che avvolge la mucosa uretrale, i dotti eiaculatori e gli acini prostatici periuretrali.
L’elevata concentrazione dei TRPV1 a livello delle fibre nervose della prostata giocano un ruolo importante nello sviluppo delle prostatiti croniche.30
 
L’espressione e la funzione dei TRPV1 nel sistema respiratorio
I TRPV1 sono espressi sulle fibre C che originano dal ganglio nodoso e dal  ganglio giugulare intracranico che innerva il tratto respiratorio.31,32
I TRPV1 sono espressi a livello delle cellule epiteliali del polmone e della muscolatura liscia dei bronchioli. L’attivazione di queste fibre porta a broncocostrizione, produzione di muco, bradicardia, ipotensione e irritazione delle vie aeree.33-35
Le terminazioni nervose di queste fibre spesso contengono neuropeptidi come CGRP che vengono rilasciati dopo stimolazione nervosa provocando broncocostrizione e chemotassi delle cellule infiammatorie.36,37
Recenti studi hanno evidenziato una connessione tra l’infiammazione neurogenica che comprende iperemeia, stravaso di proteine plasmatiche, broncocostrizione e infiltrazione leucocitaria e l’espressione e attivazione dei TRPV1, contribuendo alle patologie respiratorie di natura infiammatoria, tra le quali l’asma.38

L’espressione e la funzione dei TRPV1 nell’apparato cardiovascolare
I TRPV1 sono espressi a livello delle fibre spinali  simpatiche  sensoriali cardiache.39 Durante l’ischemia cardiaca queste fibre sono essenziali per il riflesso simpatico-eccitatorio, che è associato all’incremento della pressione sanguigna e al dolore al petto.40 Nei suddetti processi ischemici si verifica l’attivazione delle terminazioni nervose a livello cardiaco indotta dalla bradichinina.39 L’attivazione  dei TRPV1 in condizioni di acidosi e ischemia fornisce  informazioni dolorose ai centri superiori.
Il rilascio di neuropeptide come la sostanza P (SP), la neurokinina A (NKA) e la CGPR dalle stesse fibre nervose sortisce dei benefici effetti, che possono antagonizzare gli effetti negativi indotti dall’ischemia e dall’acidosi, conferendo ai TRPV1 un ruolo cardioprotetttivo. Tra questi benefici effetti si riscontrano vasodilatazione, riduzione nell’accumulo della  concentrazione di ioni Ca+, stabilizzazione della membrana cellulare ed effetti antiritmici. (41,42).
E’ importante notare come i TRPV1 stimolando la secrezione di CGPR e SP induca vasodilatazione. Questo fenomeno è stato osservato anche a livello delle fibre afferenti encefaliche della dura madre inducendo la vasodilatazione del suddetto distretto anatomico. Recenti studi hanno evidenziato l’espressione dei TRPV1 anche a livello delle cellule degli astrociti, della microglia a livello cerebrale.43
Ciò fa supporre un loro addizionale ruolo sul tono vascolare e sulla permeabilità emato-encefalica in condizioni di infiammazione cerebrale.
 
Il ruolo dei TRPV1 in diverse patologie
Diabete
Recenti studi evidenziano come i TRPV1 siano coinvolti nel metabolismo del glucosio44 e supportano l’ipotesi che gli antagonisti dei TRPV1 migliorino sia la secrezione di insulina che la sensibilizzazione all’insulina e perciò potrebbero diventare dei nuovi agenti orali anti-diabete.
Altri dati suggeriscono che il diabete induca anche una locale acidosi45 nel distretto osseo, incrementando l’attivazione degli osteoclasti mediante la modulazione dei TRPV1. Anche in questo caso, l’uso di antagonisti dei TRPV1 può diventare una valida alternativa per combattere i problemi nel distretto osseo associati al diabete.

Prurito
I TRPV1 sono coinvolti nei fenomeni di prurito. Alcuni autori suggeriscono che esista una subpopolazione di TRPV1 presenti sulle fibre meccanosensitive.46,47 Nell’uomo i cambiamenti termici a livello epidermico e la variazione di pH possono effettivamente modulare la sensazione di prurito48 e i TRPV1 possono funzionare come una centrale che integra le molecole che sottendono i pathway del prurito.48

Osteoartrite
Nei fenomeni di osteoartrite e/o osteoartrosi (OA), processi patologici che traggono origine dalla perdita del fisiologico equilibrio tra fenomeni degenerativi e fenomeni riparativi a livello della cartilagine articolare, il solo danneggiamento della cartilagine articolare o della membrana sinoviale è indolore, essendo tali tessuti sprovvisti di terminazioni nervose. Il meccanismo del dolore è spiegato dalle alterazioni degenerative delle articolazioni che provocano sollecitazioni anormali delle strutture sensibili quali la capsula articolare, i legamenti, le inserzioni tendinee, e il periostio. Nella  sinovite reattiva, recenti studi hanno evidenziato una up-regulation del NGF,49 che determina la liberazione di sostanze algogene come la bradichinina o le prostaglandine e l’attivazione chemiotassica dei leucociti polimorfonucleati con l’incremento della permeabilità vascolare. Inoltre, NGF e bradichinina sensibilizzano i recettori TRPV1 a livello di due residui Ser502 and Ser800 (mediante  la fosforilazione della  proteinkinase C (PKC).50
Si aggiunge, così, un dolore di natura biochimica a quello iniziale di natura meccanica.
Recenti studi hanno evidenziato come una locale somministrazione a livello intra-articolare di antagonista dei TRPV1  (JNJ-17203201) possa attenuare la sensibilizzazione delle fibre nervose a livello articolare e la risposta al dolore evitando gli effetti collaterali sistemici.50

Tumore osseo
Recenti progressi sono stati compiuti nel trattamento del dolore causato dal sarcoma osseo, dove i TRPV1 sembrano svolgere un importante ruolo.51,52  Nel sarcoma osseo si evince l’attivazione degli osteoclasti, che promuovono l’acidosi e la concomitante attivazione dei TRPV1 a livello delle fibre sensoriali.53 In modelli murinici di osteosarcomi il trattamento con antagonisti quali JNJ-17203212 determina un marcato decremento del dolore, visto che è stata osservata un’elevata presenza dei suddetti canali recettoriali a livello del tumore nel distretto osseo.54

Conclusioni
Le proprietà biomolecolari dei TRPV1, che fanno da protagonisti nella trasmissione dei messaggi dolorifici, aprono nuovi orizzonti e nuove possibilità. Resta la necessità di abbandonare i vecchi schemi e adattare i piani di ricerca alle nuove vie che i recenti progressi delle neuroscienze indicano come interessanti possibilità.55
Sicuramente il successo non sarà né facile né celere, ma i futuri studi seguiranno nuovi schemi che terranno conto dei presupposti che la ricerca di base sta continuamente delineando e chiarificando.
Quindi l’appropriatezza terapeutica in terapia del dolore è declinabile a un approccio estremamente personalizzato che sappia combinare, in un’ottica multimodale, principi attivi con effetti su target diversi (centrali e periferici o vie ascendenti e discendenti, per esempio) per ottenere massima efficacia clinica (riduzione del dolore e miglioramento della performance del soggetto), minimi effetti collaterali e massima aderenza alla terapia .

Published
4th May 2017

Bibliografia
2) Wei Sun, Fei Yan, Yan Wang Han Fu, Yin Yang et al. Fxyd2 regulates Aδ- and C-fiber mechanosensitivity and is required for the maintenance of neuropathic pain. Sci Rep 2016; 6: 36407.
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