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Review

Pathos 2017; 24; 2. Online 2017, May 27
Pregabalina e altri antiepilettici nel dolore neuropatico cronico
Pregabalin and other antiepileptic drugs in chronic neuropathic pain
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Paolo Marchettini
  Centro Medicina del Dolore, HSR, Milano
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Riassunto  Il dolore conseguente a lesione del sistema nervoso è nella quasi totalità dei casi un dolore cronico difficile da curare. Nel 1995 apparve il primo trial sull’efficacia della gabapentina nel dolore neuropatico. Nel 2004 è stata introdotta la pregabalina, approvata come terapia aggiuntiva nell'epilessia, nel trattamento del disturbo d'ansia generalizzato e nel trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti (per esempio il dolore da nevralgia post-erpetica, neuropatia associata a malattia neoplastica, dolore post-ictus o da lesione midollare, polineuropatie, multineuropatie, mononeuropatie dolorose e neuropatia diabetica). Gli studi di confronto tra i due farmaci indicano una maggior potenza d’azione di pregabalina con rapporto tre a uno di dose efficacia. Questo consente a pregabalina di essere rilasciata a dosi inferiori senza la necessità di lunga titolazione iniziale per raggiungere il dosaggio terapeutico. La biodisponibilità di pregabalina è costante mentre quella di gabapentina diminuisce con la dose; a 1600 mg gabapentina ha soltanto biodisponibilità del 27% mentre pregabalina ha > 90% a tutti i dosaggi. Pregabalina si è dimostrata clinicamente più efficace di gabapentina nel confronto diretto ed efficace anche nei pazienti non responsivi a gabapentina. L’assorbimento di gabapentina ha luogo soltanto nell’intestino tenue mentre quello di pregabalina anche nella porzione ascendente del colon. Questo determina un maggiore rischio d’interazioni di gabapentina con farmaci che compromettano la motilità dell’intestino tenue, come gli oppioidi, spesso associati nel trattamento del dolore. Per la medesima ragione i pazienti con resezioni intestinali possono meglio giovarsi di un trattamento con pregabalina.
Parole chiave Dolore neuropatico, storia della terapia farmacologica, antiepilettici, pregabalina, gabapentina, confronto, efficacia, assorbimento, farmacocinetica, farmacodinamica, tollerabilità

Summary  Chronic pain resulting from nervous system injury is, in almost all cases, difficult to treat. In 1995 the first trial on the efficacy of gabapentin for neuropathic pain appeared. In 2004 pregabalin was introduced, approved as adjunctive therapy in epilepsy and the treatment of generalized anxiety disorder and peripheral and central neuropathic pain in adults (for example pain originating from post-herpetic neuralgia, neuropathy associated with neoplastic disease, post-stroke pain or spinal paralysis, polyneuropathy, multineuropathy, mononeuropathy, and painful diabetic neuropathy). Studies comparing the two drugs indicate a greater power of action of pregabalin with a dose efficacy ratio of 3 to 1. This allows pregabalin to be released at lower doses without the need of lengthy initial titration to achieve therapeutic range. The bioavailability of pregabalin is constant while that of gabapentin decreases with the dose; gabapentin bioavailability at 1600 mg is only 27% while for pregabalin bioavailability is > 90% at all doses. Pregabalin in direct comparison has proved clinically more effective than gabapentin and is also effective in patients unresponsive to gabapentin. Gabapentin absorption takes place only in the small intestine while that of pregabalin even in the ascending portion of the colon. This leads to a higher risk of gabapentin interactions with drugs affecting small intestine motility, such as opioids, often associated in pain therapy. For the same reason, patients with bowel resections benefit best from treatment with pregabalin.
Key words Neuropathic pain, pharmacological therapy history, antiepileptic drugs, pregabalin, gabapentin, comparison, efficacy, absorption, pharmacokinetics, pharmacodynamics, tolerability.

Introduzione  Il dolore neuropatico provoca severa morbilità. Un’epidemiologia complessiva delle neuropatie periferiche dolorose non è ancora disponibile, ma il dolore è un problema rilevante nelle neuropatie periferiche per la sua frequenza e soprattutto per la sua resistenza al trattamento. Al momento sono disponibili soltanto dati sulla prevalenza e incidenza basati sull’eziologia, però molti tipi di neuropatia periferica possono essere dolorosi in alcuni casi e non esserlo in altri. Esempio tipico sono le neuropatie traumatiche, che sono dolorose in meno del 10 per cento dei casi, indipendentemente dal danno sensitivo motorio. In Occidente le neuropatie dolorose più comuni sono la neuropatia diabetica e la nevralgia posterpetica, di cui sono disponibili dati epidemiologici accurati.1
Il diabete colpisce più del 5 per cento della popolazione italiana.2 La prevalenza di neuropatia diabetica sensitivo motoria distale in Italia è stimata tra il 13 e il 54 per cento, sia in pazienti con diabete di tipo 1 sia di tipo 2 e mostra un progressivo aumento con l’avanzare dell’età. I dati nazionali mostrano che circa il 30 per cento dei pazienti affetti da diabete da almeno 15 anni sviluppano una neuropatia, mentre quelli malati di diabete da almeno 25 anni raggiungono un’incidenza di polineuropatia nel 50 per cento dei casi.3 Nel resto del mondo l’incidenza di neuropatia è ancora maggiore, probabilmente per una meno efficiente e capillare cura primaria del diabete o per fattori legati alla dieta. Gli studi sull’argomento riportano che il dolore è un problema importante nei pazienti con neuropatia diabetica e altera severamente la qualità di vita: la prevalenza varia dall’11 per cento (pazienti in terapia insulinica) fino al 25 per cento (ricoverati in ospedale). La definizione di neuropatia diabetica tuttavia non tiene conto del fatto che esistono diversi altri tipi di dolori neuropatici nei pazienti con diabete. La forma più comune è la neuropatia sensitivo-motoria simmetrica, che è quella selezionata per gli studi clinici, ma esistono anche forme di neuropatia da piccole fibre, plessopatie dolorose e troncopatie.4
Nonostante i progressi nella vaccinazione per il virus della varicella Zoster, circa il 25 per cento dei pazienti con riattivazione erpetica sviluppa dolore neuropatico persistente.5 Più dell’85 per cento dei pazienti con dolore neuropatico causato dalla nevralgia post-erpetica necessita di cure farmacologiche. In uno studio su un campione dell’intera popolazione italiana con 413 pazienti osservati nel corso di un anno, il novanta per cento soffriva di dolore nella fase acuta (89.6 per cento) un quinto (20.6 per cento) a distanza di tre mesi e ancora il dieci per cento a distanza di sei mesi (9.2 per cento), nonostante la maggioranza fosse stata prontamente trattata con antivirali.6
La letteratura medica di fine Ottocento e dei primi del Novecento, riportando le descrizioni dei dolori conseguenti a lesione nervosa periferica,7 spinale8 e talamica,9,10 pone le basi per localizzare nella via somatosensoriale, dal nervo periferico al talamo, la sede delle alterazioni funzionali che possono dare origine al dolore neuropatico. La localizzazione anatomica della sede di origine del dolore neuropatico non si accompagna però all’identificazione del o dei meccanismi che ne sottendono la fisiopatologia e per quasi tutto il Novecento la terapia rimane empirica e quasi inesistente. In verità il primo trattamento farmacologico “moderno” con dintoina del dolore neuropatico esordisce nel 1942,11 ma riguarda la nevralgia trigeminale che, per la peculiarità di essere episodica e ricorrente, era considerata una forma di cefalea con possibile similarità fisiopatologica con l’epilessia.12 Purtroppo i successi terapeutici non erano impressionanti e non bilanciavano gli effetti avversi della somministrazione prolungata, ma nel 1963 Blom della Geigy propose la carbamazepina, un efficace antiepilettico per la cura dell’epilessia parziale che rapidamente si affermò come lo standard di cura della nevralgia trigeminale e tale rimane ancora oggi.13  Diversi altri agenti antiepilettici e Gaba-agonisti sono stati utilizzati come farmaci ausiliari e possono a volte fornire sollievo nella nevralgia trigeminale, da soli o in combinazione con carbamazepina o fenitoina. Questi includono lamotrigina, acido valproico e baclofene,14-16  che nel complesso non sono stati efficaci come la carbamazepina e il suo derivato oxcarbazepina, o la fenitoina e sono stati tutti proposti per curare i dolori nevralgici in assenza di un razionale fisiopatologico. Bisognerà infatti attendere gli anni Settanta per la prima dimostrazione di attività ectopica spontanea nei nervi periferici quale potenziale bersaglio della terapia antiepilettica.17 Tuttavia, il successo terapeutico ottenuto con la carbamazepina nella nevralgia trigeminale indusse a testarne l’efficacia anche in altri dolori di origine neurologica, inizialmente con risultati apparentemente validi, perché nel primo studio controllato contro placebo ben 28 pazienti su 30 con polineuropatia diabetica dolorosa migliorarono.18  Gli entusiasmi iniziali non hanno però retto il giudizio del tempo e la conclusione attuale è che la carbamazepina è forse utile in alcuni pazienti con dolore neuropatico cronico, ma con molti caveat. Nessun trial è stato più lungo di quattro settimane, nessuno è stato di buona qualità e nessuno ha riportato benefici sostanziali.19 Per anni la terapia di riferimento dei dolori di origine neurologica diversi dalla nevralgia trigeminale sono stati gli antidepressivi triciclici, nonostante la loro tossicità cardiovascolare.20 Anche gli antidepressivi erano somministrati in origine senza un razionale fisiopatologico, ma semplicemente perché la depressione è una comorbilità quasi costante dei pazienti con dolore cronico. In alcuni studi era però emerso che l’effetto antalgico si manifestava prima del miglioramento dell’umore. In sei su tredici trial nella neuropatia diabetica si è osservato un vantaggio rispetto al placebo, così come in due su tre studi nella nevralgia post erpetica. Se si confrontano gli effetti rispetto al placebo, su cento pazienti con dolore neuropatico in terapia con amitriptilina, imipramina o nortriptilina trenta migliorano del 50 per cento, trenta hanno effetti avversi tollerabili e quaranta devono interrompere a causa degli effetti avversi. Nel 1996 la conclusione delle revisioni sistematiche della letteratura sugli antidepressivi di allora era che “con risultati molto simili agli antiepilettici disponibili fino al 1995 non è definibile quale sia tra antiepilettici e antidepressivi la categoria di farmaci da usare come prima linea nella cura del dolore neuropatico”.21
Nel 1995 avvenne però un cambiamento che rappresentò un nuovo paradigma nella cura del dolore di origine neurologica. Mellick e collaboratori riportarono che l’antiepilettico gabapentina, approvata per l'uso nella terapia delle crisi parziali nel 1993,22 era efficace nel controllo del dolore neuropatico.23 La gabapentina è stata poi raccomandata come farmaco di prima linea per il trattamento della nevralgia post-erpetica dalla Food and Drug Administration statunitense e autorizzato in Italia anche per la cura del dolore neuropatico periferico, nella neuropatia diabetica, nella nevralgia post-erpetica. Circa il 14 per cento delle persone con dolore neuropatico ottengono un significativo beneficio. La gabapentina, nonostante sia derivata dalla struttura del neurotrasmettitore inibitorio γ-aminobutirrico (GABA), da cui il suo nome, non influenza direttamente l'attività del GABA. Non sono molte le evidenze di efficacia per condizioni di dolore neuropatico diverse dalla nevralgia post-erpetica; può invece essere utile nel dolore neuropatico oncologico.24 Questa molecola, diversamente dalla carbamazepina e altri epilettici che bloccano il canale sodio, si lega ai canali del calcio voltaggio dipendenti, diminuendo l'attività di numerosi neurotrasmettitori eccitatori: glutammato, noradrenalina, sostanza P e amplificando l'attività del neurotrasmettitore inibitore GABA aumentandone la concentrazione intersinaptica.

Svolta concettuale nella fisiopatologia del dolore
L’efficacia della gabapentina nella terapia del dolore ha spostato l’attenzione della ricerca dall’ectopia assonale mediata da alterata attività dei canali sodio ai meccanismi di sensibilizzazione periferica e centrale conseguenti a modificazione dei canali calcio. Originariamente disegnati come analoghi del GABA, la gabapentina e i suoi derivati gabapentinoidi si legano alle sub-unità α2δ-1 e α2δ-2 dei canali calcio, anche se soltanto la prima è coinvolta nello sviluppo di neuropatia nei modelli animali.25 Questo legame riduce il rilascio dei neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale a seguito della riduzione del flusso di calcio attraverso i canali dedicati. La subunità α2δ-1 è stata identificata come l’obiettivo chiave dell’azione analgesica dei gabapentinoidi mediante modelli transgenici. Una mutazione isolata di arginina 217 in α2δ-1 o l’ablazione genica di α2δ-1 abolisce completamente gli effetti antinocicettivi di pregabalina nei topi con neuropatia sperimentale.26 Sono stati proposti diversi meccanismi d’azione per la gabapentina nel controllo del dolore da lesione nervosa, inclusa un’inibizione dei recettori NMDA, l’inibizione di correnti sodio e la riduzione dell’attività dei VGCC (canali del calcio voltaggio sensibili).27-29 Tuttavia, studi molecolari e transgenici provano solidamente che la sub-unità α2δ-1 è l’unico bersaglio molecolare dell’azione analgesica dei gabapentinoidi. Numerosi studi confermano che i gabapentinoidi non alterano la normale soglia al dolore;30-31 gli effetti di pregabalina e gabapentina richiedono condizioni fisiopatologiche particolari che si verificano nello stato di danno neuropatico. La sub-unità α2δ è coinvolta nella formazione di sinapsi eccitatorie tramite trombospondine derivate dagli astrociti, indipendentemente dal loro ruolo sui canali calcio e questo è un processo sensibile all’inibizione da gabapentinoidi.32
Gabapentina, in condizioni fisiologiche in somministrazione acuta, non riduce le correnti calcio,33-35 e in somministrazione cronica nelle culture cellulari non inibisce il rilascio di trasmettitori.37-40 ma agisce sul tempo di apertura del canale Ca2+, mediante l’interazione con la sub-unità α2δ. Quest'azione inibisce l’ipereccitabilità dei canali calcio, soprattutto dei canali calcio di tipo P e N.36 Questi dati sono stati ottenuti già analizzando tessuti sani, mentre gli effetti analgesici dei gabapentinoidi si manifestano soprattutto in condizioni di danno nervoso.
Dopo up-regulation da lesione nervosa dei neuroni DRG, la sub-unità α2δ-1 può influenzare l’attività dei VGCC e mediante questa azione modificare la cascata di reazioni coinvolte nella trasmissione nervosa aberrante della neuropatia dolorosa.41 Un’ipotesi aggiuntiva proposta è che i gabapentinoidi possano ridurre l’ipereccitabilità neuronale mediante modulazione delle vie di trasmissione. Il trattamento cronico con pregabalina nei ratti con legatura delle radici spinali inibisce l’attività delle subunità α2δ-1 nelle terminazioni presinaptiche dei neuroni del corno dorsale.42
Si è ipotizzato che a livello spinale, il trattamento con pregabalina e gabapentina in acuto abbia come azione principale l'inibizione di protein kinasi C (PKC) e adenil ciclasi con riduzione della liberazione dell’aminoacido eccitatorio glutammato (Figura 1),25 che controlla l’eccitabilità pre-sinaptica dopo lesione nervosa.
Uno dei bersagli è la proteina chinasi C, poiché la sua up-regulation è coinvolta nello sviluppo del danno nervoso43 e i gabapentinoidi inibiscono la liberazione di neurotrasmettitori soltanto dopo fosforilazione PKC-dipendente dei circuiti spinali.37,44
L’allodinia e l’iperalgesia da lesione nervosa sono conseguenti a ipereccitabilità spinale causata dalle scariche ripetitive nelle fibre C. Le scariche ripetitive provocano infatti elevata liberazione di glutammato e attivazione dei recettori NMDA postsinaptici nella sinapsi tra primo e secondo neurone nocicettivo. L’attivazione dei recettori NMDA aumenta la concentrazione di ioni calcio intraneuronali, a sua volta l’elevata concentrazione di calcio intraneuronale attiva diverse protein kinasi tra cui la protein kinasi C (PKC). Gli isoenzimi PKC attivati producono fosforilazione e aumentata risposta dei recettori NMDA e questo contribuisce alla prolungata risposta, all’aumentata eccitabilità e al fenomeno del wind-up dei neuroni spinali. Questa continua attivazione di PKC è il meccanismo principale con cui l’eccitazione dei recettori NMDA contribuisce alla generazione e al mantenimento dell’ipereccitabilità spinale del neurone di secondo ordine provocata da salve di scariche di fibre C. I gabapentinoidi inibiscono prevalentemente questo circolo di mantenimento dell’attivazione patologica perché il loro principale bersaglio è il riciclo endosomiale dei canali calcio voltaggio dipendenti attivati dalla fosforilazione prodotta dalla PKC. I gabapentinoidi riducono la liberazione di neurotrasmettitori eccitatori soltanto in condizioni di ipereccitabilità; inibiscono infatti la liberazione di neurotrasmettitori soltanto dopo fosforilazione PKC-dipendente dei circuiti spinali.37,44 Per questo motivo sono anti-iperalgesici in condizioni patologiche ma non sono analgesici in circuiti normali. L’inibizione della sensibilizzazione centrale e anche la capacità di potenziare il sistema inibitorio discendente, in alcuni casi anche in assenza di patologia, è un fattore determinante dell'analgesia da gabapentinoidi ed è evidente sia negli umani sia nei modelli preclinici. Né gabapentina né pregabalina inibiscono le risposte riflesse nocicettive acute nei roditori sani.45 Entrambe inibiscono però l’iperattività nei modelli di sensibilizzazione centrale come la legatura di nervo e anche in modelli in cui non c’è una specifica lesione periferica o nervosa come l’artrosi e il dolore indotto da neoplasia ossea o in cui non c’è alcuna lesione come nell’iperalgesia da oppioidi.46-49 Nel caso dell’iperalgesia da oppioidi la pregabalina sopprime l’ipereccitabilità dei neuroni spinali in assenza sia di patologia sia di up-regulation dell’unità α2δ-1.48
  
 
La pregabalina
La pregabalina (S) -3- (amminometil) acido -5-methylhexanoic, è un S-enantiomero farmacologicamente attivo di un racemo 3-isobutil analogo del GABA. È un antiepilettico e analgesico ben riconosciuto. Studi preclinici e clinici hanno dimostrato l'efficacia di pregabalina nella gestione del dolore neuropatico e contribuito a descrivere i meccanismi per la azione anti-iperalgesica e anti-allodinica. Gli studi clinici hanno dimostrato l'efficacia e la dose di effetti dipendenti di pregabalina sia come monoterapia o in combinazione con altri analgesici per alleviare il dolore e i sintomi correlati.22,50 Il principale vantaggio di pregabalina è la sua affidabilità, facilità d'uso e alta tollerabilità nei pazienti con dolore neuropatico.51 Come successore di gabapentina, pregabalina ha dimostrato di essere efficace in vari modelli di dolore neuropatico e nei modelli di infiammazione. Alcuni studi ipotizzano addirittura una possibile azione neuroprotettiva di pregabalina in diversi modelli di dolore, tra cui il dolore neuropatico. La somministrazione di pregabalina (3-30 mg/kg, per via orale) dopo 2,5 ore dall’iniezione di carragenina (perciò dopo aver indotto la completa infiammazione) allevia l’iperalgesia termica in modo dose-dipendente con un valore di metà dose efficace (ED50) di 6 mg/kg rispetto alla gabapentina, che ha ED50 di 19,2 mg/kg.51 La somministrazione di pregabalina (30 mg/kg o 300 mmol/kg, per via sottocutanea) blocca significativamente la fase tardiva (fase 2) della risposta nocicettiva indotta da iniezione di formalina.51,52 Nei modelli di dolore neuropatico da legatura del nervo sciatico (CCI, Chronic Constriction Injury), nei topi la somministrazione di pregabalina (30-100 mg/kg, s.c.) dopo 10 giorni dall’induzione della lesione nervosa produce un’inibizione dose-dipendente dell’ipersensibilità meccanica statica (valutata con applicazione filamenti di von Frey).52  Anche una singola dose di pregabalina (30, 100 e 300 mmol/kg, per via orale) abolisce l’allodinia al freddo nei modelli di dolore neuropatico da lesione parziale di nervo periferico (SNI) e di legatura delle radici spinali (SNL).51 Nel modello di lesione del midollo spinale nei topi, una singola somministrazione di pregabalina (10 e 30 mg/kg, i.p.) il 28° giorno dalla lesione attenua sensibilmente in modo dose-dipendente l’ipersensibilità meccanica.53 La somministrazione acuta di pregabalina (4 mg/kg e 10 mg/kg, i.v. infusione) per 2 h attenua in modo significativo l’ipersensibilità meccanica) in un modello CCI.54 Una singola somministrazione di pregabalina (30 mg/kg, i.p.) riduce la sensibilità meccanica nel modello di dolore neuropatico centrale di compressione ischemica spinale (SCC) nei ratti (Tabella 1).55
Un recente studio ha rivelato l'efficacia di pregabalina (30 mg/kg, per via orale) nel ridurre la frequenza del comportamento spontaneo da dolore (valutando i movimenti anormali degli arti tra cui il sollevamento/evitamento, ammiccamento/agitazione e leccamento dell'arto operato) in un modello di CCI.56 Pregabalina attenua l’allodinia meccanica nel modello di neuroma da sezione completa del nervo tibiale (TNT, Tibial Nerve Transection).57 L'applicazione topica di pregabalina (10%) per 4 giorni consecutivi dopo 7 giorni dalla lesione nervosa chirurgica riduce l'intensità del comportamento da dolore neuropatico oro-facciale in un modello di lesione del nervo infraorbitario nei ratti.58 Pregabalina (2 mg/kg, i.v.) attenua anche manifestazioni del dolore neuropatico, soprattutto l’ipersensibilità al freddo indotti dalla chemioterapia (oxaliplatino, 6mg/kg i.p.)59 La somministrazione di pregabalina (10 mg/kg e 30 mg/kg, per via orale) per 8 giorni consecutivi attenua in modo significativo la neuropatia indotta da docetaxel (iperalgesia a caldo e freddo) insieme a ridurre il rilascio di sostanza P e CGRP, suggerendone una possibile azione protettiva dalla neuropatia indotta da chemioterapia.60 La somministrazione di pregabalina e naprossene (FANS) in rapporto di 10: 1 agisce sinergicamente per abolire l’iperalgesia termica da infiammazione della zampa nel ratto. Le azioni sinergiche possono essere dovute a un potenziamento dell’inibizione al rilascio di glutammato mediata da pregabalina mediante blocco del canale Ca2 + dal naprossene attraverso l'inibizione della sintesi PGE2 nei neuroni del corno dorsale del midollo spinale. La riduzione del rilascio di glutammato può infine ridurre la sensibilizzazione centrale post-sinaptica dei neuroni del corno dorsale alleviando in questo modo l’iperalgesia.61 La combinazione di pregabalina con cannabinoide sintetico WIN 55212-2 mesilato in un rapporto fisso di 1:1 ha dimostrato anche di esercitare interazione sinergica in un modello murino di dolore acuto da stimolo termico.62 La pregabalina è il farmaco più efficace per gestire i vari stati di dolore neuropatico in confronto al suo predecessore gabapentina e tutti gli altri antiepilettici. Secondo i dati preclinici, pregabalina come antiepilettico è da 3 a 10 volte più potente della gabapentina63 e come analgesico da 2 a 4 volte più potente nel trattamento del dolore neuropatico.64 Hurley e collaboratori hanno anche dimostrato che pregabalina riduce l'iperalgesia in misura equivalente a un terzo della dose rispetto a gabapentina.61 Il test anti-nocicettivo in modello di dolore neuropatico oxaliplatino indotta  (valutata utilizzando il test immersione della coda del ratto in acqua fredda) ha classificato pregabalina (2 mg/kg) come il farmaco più efficace rispetto a lidocaina (3 mg/kg) e a morfina (4 mg/kg) sulla base del rapporto tra l'effetto farmacologico della dose rispetto al tempo (Tabella 1).59

Evidenze cliniche.
Pregabalina ha mostrato di migliorare la sintomatologia dolorosa,
l’ansia e la qualità del sonno in diversi studi clinici
Diversi studi hanno mostrato che pregabalina produce sollievo in termini di percezione del dolore, livello di disabilità, ansia, depressione, qualità del sonno e qualità della vita nei pazienti con neuropatia dolorosa, refrattari alla gabapentina, suggerendo che il meccanismo d’azione è in parte diverso e più potente della gabapentina;65 altri studi suggeriscono che pregabalina produce effetti analgesici simili a 1/6 della dose di gabapentina. Nel dolore neuropatico diabetico è stata dimostrata l’efficacia di pregabalina con riduzione del dolore66,67,70,71 e miglioramento dell’interferenza del dolore sul sonno;68,69 l’effetto analgesico è risultato più importante con la dose giornaliera di 600 mg72,73 e più marcato nei pazienti anziani.74,75
Nella neuropatia diabetica, pregabalina è risultata migliore rispetto all’amitriptilina a causa della minore percentuale di effetti avversi76 e più rapida nella riduzione del dolore di gabapentina e duloxetina.77
Oltre a essere preferibile per alleviare il dolore, il costo-efficacia di pregabalina in monoterapia o terapia aggiuntiva è migliore rispetto ad altri trattamenti disponibili (antidepressivi, oppioidi, antiepilettici diversi e/o analgesici) nella gestione della neuropatia diabetica refrattaria.78
Il rapporto costo-efficacia della pregabalina nel trattamento di vari tipi di dolore neuropatico è documentato anche da diversi altri studi79-81  che suggeriscono l'utilità di pregabalina nella cura del dolore oncologico,82,83 così come nel dolore neuropatico indotto da trattamenti anti-cancro (soprattutto la chemioterapia). Shibahara e collaboratori hanno dimostrato ulteriormente l'efficacia di pregabalina come adiuvante con ossicodone nella cura del dolore neuropatico causato da 5-FU/CDDP (5-flourouracil+cisplatino), non responsivo a lornoxicam e ossicodone, suggerendo la sua migliore efficacia rispetto ad altri analgesici comunemente utilizzati.84  La somministrazione di pregabalina (150 mg/due volte al giorno) per 2-6 settimane produce un significativo miglioramento del dolore nella neuropatia sensoriale indotta da oxaliplatino (VAS: da 2 e 3 a 1 e 2) in circa il 48 per cento dei pazienti trattati.85 Ha inoltre ridotto in modo significativo dolore e neurotossicità sensoriale indotta da paclitaxel in pazienti con tumore renale86 e ha mostrato maggiore efficacia rispetto ad amitriptilina e gabapentina nel dolore neuropatico oncologico, con miglioramento in termini di parametri di valutazione del dolore (intensità assoluta del dolore e gravità delle attacchi lancinanti, delle disestesie e del bruciore), risparmio di morfina clinicamente significativo,87 migliore qualità del sonno e delle attività quotidiane.88
 
Nella nevralgia posterpetica, pregabalina ha mostrato una significativa riduzione del dolore (comparsa già dal primo giorno di trattamento e sostenuta nel corso dello studio) in pazienti trattati con pregabalina (con dose di 300 e 600 mg/die) rispetto al gruppo placebo, utilizzando il questionario McGill per calcolare i punteggi delle dimensioni sensoriali e affettive del dolore. Negli stessi pazienti sono stati anche riscontrati significativi miglioramenti di altri disturbi associati al dolore neuropatico quali il sonno, l'alterazione della qualità della vita, la deflessione dell'umore e rilevato un miglioramento generale globale89 e questi effetti sono stati confermati da due studi condotti rispettivamente su 370 e 238 in pazienti,90,91 da una metanalisi utilizzando Medline e banche dati Ambase92 e uno studio aperto di otto settimane su 50 pazienti con nevralgia posterpetica (toracica, cervicale, trigemino e tipi lombosacrale).93
 
Pregabalina e gabapentina a confronto
Questi due farmaci sono considerati trattamenti di prima linea quasi equivalenti per le varie sindromi da dolore neuropatico,53  però differiscono molto per farmacocinetica (PK), farmacodinamica (PD) e regimi di conversione. Presentano entrambi l'indicazione dolore neuropatico, però pregabalina ha in più, rispetto a gabapentina, l'indicazione nel trattamento del dolore neuropatico centrale e, negli Stati Uniti, della fibromialgia. I profili farmacocinetici di questi due farmaci si assomigliano, ma hanno anche rilevanti differenze. Entrambi sono strutturalmente simili all’aminoacido leucina. Per questo motivo possono fruire di un trasporto facilitato attraverso le membrane cellulari mediante il sistema di trasporto dei L-amino acidi.50  Questa è la principale forma di assorbimento per entrambi, ma la pregabalina ha un sistema supplementare di assorbimento o può essere meglio trasportata ed è assorbita quasi completamente, diversamente dalla gabapentina. Inoltre, l'assorbimento di gabapentina è limitato al piccolo intestino, mentre la pregabalina è già assorbita quasi tutta nell'intestino tenue e può essere ancora assorbita nel colon ascendente. La gabapentina è assorbita più lentamente e in modo variabile, con concentrazioni plasmatiche di picco di circa tre ore dopo la somministrazione. La pregabalina è assorbita rapidamente, con il tasso massimo di assorbimento tre volte superiore a quello della gabapentina. La pregabalina raggiunge il picco di concentrazione ematica nell’arco di un'ora dopo l'ingestione. L'assorbimento di gabapentina è saturabile, portando a un profilo farmacocinetico non lineare. Con l’aumento di dosi orali di gabapentina non si osservano aumenti proporzionali della dose ematica.94 A differenza di gabapentina, l'assorbimento di pregabalina non è saturabile, e il farmaco ha un profilo farmacocinetico lineare. Negli studi clinici è anche emerso che la biodisponibilità di gabapentina nei pazienti varia più di quella della pregabalina: la variabilità della pregabalina tra i pazienti è stimata essere circa del 10% - 15% mentre quella dalla gabapentina del 20% - 30%.50  Infine, la concomitante assunzione di cibo aumenta l'AUC (area under the curve o area di assorbimento complessivo) di gabapentina di circa il 10%, con nessun cambiamento nel tempo di massima concentrazione (tmax). Al contrario, l'AUC di pregabalina non è influenzata dal cibo, anche se l'assorbimento è più lento.50 Le distribuzioni plasmatiche di gabapentina e pregabalina sono molto simili. Nessuno dei due farmaci è vincolato dalle proteine ​​plasmatiche, diminuendo la probabilità d’interazioni farmacologiche dovute a legami con le proteine. Entrambe hanno alta solubilità in acqua, e il volume di distribuzione di ciascuna è simile (0,8 L/kg e 0,5 L/kg rispettivamente per gabapentina e pregabalina).50   Le interazioni farmaco-farmaco sono poco probabili per entrambi i farmaci. Né pregabalina né gabapentina sono influenzate dalle interazioni con il citocromo (CYP), perché non sono metabolizzate dagli enzimi CYP. Entrambe subiscono il metabolismo in misura trascurabile (<1%). L'escrezione renale è la principale via di eliminazione di entrambi i farmaci. Gli agenti che diminuiscono la motilità intestinale possono teoricamente causare un aumento dell'assorbimento di gabapentina mentre pregabalina è già assorbita per più del 90% perciò il suo assorbimento non è influenzato dalle variazioni di motilità dell’intestino.50 Entrambi i farmaci sono ben tollerati. Vertigini e sonnolenza sono gli effetti collaterali più comuni, ma più frequenti nella gabapentina (> 20%) 0,3-5 a dosi equivalenti. Confusione ed edema periferico sono stati segnalati con entrambi i prodotti,22 per entrambi gli effetti collaterali sono dose-dipendenti e reversibili.50 L'interruzione improvvisa di gabapentina non è raccomandata perché possono presentarsi con facilità sintomi di astinenza quali ansia, insonnia, nausea, dolore e sudorazione. Quando si sospende gabapentina, si raccomanda di scalare la dose per almeno una settimana, mentre la cinetica più lenta di pregabalina produce minori effetti da interruzione improvvisa. Come per tutti i farmaci antiepilettici, in entrambi c’è il rischio di un aumento dell’ideazione suicidaria dopo brusca interruzione della terapia.22 Gabapentina e pregabalina variano in termini di affinità e farmacodinamica. La pregabalina ha una maggiore affinità di legame per la proteina α2δ ed è un analgesico più potente nel dolore neuropatico rispetto alla gabapentina.50  Uno studio ha sviluppato un modello farmacocinetico di popolazione confrontando pregabalina con gabapentina.52 Gli autori hanno calcolato i valori di concentrazione del farmaco che producono metà della massima risposta farmacologica (EC50) e utilizzato questi valori per valutare la potenza dei due farmaci. In conformità a studi di confronto tra gabapentina e pregabalina nella cura dell’epilessia, i valori di EC50 di pregabalina e gabapentina sono stati stimati rispettivamente a circa 9,77 mg/ml e 23,9 mg/mL.52 Da questi dati, pregabalina risulta essere circa 2,4 volte più potente. Per il dolore neuropatico, il rapporto di potenza di pregabalina potrebbe anche essere maggiore. Infatti, basandosi su studi in pazienti affetti da nevralgia posterpetica, i valori di EC50 di pregabalina e gabapentina sono stati stimati essere rispettivamente di 4,21 mg/ml e 11,7 mg/ml. Sulla base di questi valori, pregabalina è circa 2,8 volte più potente della gabapentina.52 Pregabalina e gabapentina si differenziano un po’ in termini di curva dose-risposta. Uno studio ha analizzato i dati di studi in fase due di gabapentina e pregabalina e ha elaborato un modello di farmacodinamica.50 Gli autori hanno rilevato che nei pazienti con nevralgia post-erpetica, i punteggi medi del dolore diminuivano in proporzione all’aumento della dose di entrambi i farmaci; tuttavia, lo studio ha anche scoperto un effetto tetto della gabapentina sulla riduzione del dolore a circa 3600 mg/die. Al contrario, l'effetto antidolorifico di pregabalina continua ad aumentare linearmente fino alla dose massima di 450 mg/die.50 La pregabalina ha anche mostrato una curva dose-risposta più ripida di quella della gabapentina. Sulla base delle curve dose-risposta prevista in questo modello, una dose di 450 mg/die di pregabalina equivale a circa 3600 mg/die di gabapentina.50  Il profilo di tollerabilità della pregabalina è riassunto nella Tabella 3.95


Conversione da gabapentina a pregabalina
Per convertire la terapia da gabapentina a pregabalina, sono disponibili alcuni studi che hanno analizzato i dosaggi di conversione. Uno studio di coorte ha esaminato lo schema di trasformazione da gabapentina a pregabalina nella cura di pazienti con dolore neuropatico da neuropatia periferica.53 Lo studio ha valutato i pazienti che sono passati da gabapentina a pregabalina e confrontato quelli che hanno mantenuto la terapia con gabapentina.
I dosaggi sono stati trasformati secondo il seguente algoritmo: gabapentina ≤ 900 mg/die = pregabalina 150 mg/die; gabapentina da 901 a 1500 mg/die = pregabalina 225 mg/die; gabapentina da 1501 a 2100 mg die = pregabalina 300 mg/die; gabapentina da 2101 a 2700 mg/die = pregabalina 450 mg/die; gabapentina > 2700 = pregabalina 600 mg/die.
Questo rapido cambiamento è stato generalmente ben tollerato e il passaggio a pregabalina ha migliorato il sollievo dal dolore e anche ridotto gli eventi avversi. Questo si è osservato nei pazienti che in precedenza avevano risposto alla gabapentina. I pazienti che hanno riportato eventi avversi con gabapentina sono stati più propensi a sperimentarli con pregabalina. Questi pazienti hanno anche avuto maggiori probabilità di interrompere l'uso di pregabalina rispetto a quelli che hanno risposto bene sia a gabapentina sia a pregabalina.53 Un altro studio ha confrontato il grado di sollievo dal dolore ottenuto rispettivamente con gabapentina e con pregabalina in pazienti con PHN al fine di determinare meglio il dosaggio equivalente tra i due farmaci:54 la terapia è stata trasformata da gabapentina a pregabalina utilizzando un sesto della dose di gabapentina e mantenendo invariate le frequenze di assunzione. Dopo il passaggio da un farmaco all’altro, i pazienti hanno riportato simile sollievo dal dolore e simili effetti collaterali, con l'eccezione di una maggiore incidenza di edema periferico nel gruppo con pregabalina. Gli autori hanno concluso che l'effetto analgesico di pregabalina è stato di circa 6 volte quello della gabapentina.54 Secondo questi autori la trasformazione da gabapentina può perciò avvenire immediatamente con un rapporto di conversione di 6:1 o gradualmente con riduzioni della dose di gabapentina del 50% e aumenti di pregabalina del 50%.

Conclusioni
Nel complesso, la pregabalina ha una farmacocinetica più prevedibile e anche una forte affinità di legame al suo bersaglio recettoriale, con conseguente maggiore potenza farmacologica e migliore curva dose-risposta (aumento più ripido) che non raggiunge il tetto a dosi inferiori a quelle terapeutiche raccomandate. Alcuni studi sembrano indicare che la pregabalina abbia meno effetti collaterali e possa essere più efficace della gabapentina per curare il dolore neuropatico. Diversi studi indicano che la conversione da gabapentina a pregabalina (quando indicata) deve prevedere un rapporto di massima di circa sei di gabapentina per uno di pregabalina; non è indicato lo shift da gabapentina a pregabalina quando il paziente risponde bene al trattamento con buona tollerabilità.

Ringraziamenti
Pubblicazione realizzata con il contributo di Pfizer Italia

Published
27th May 2017

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