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Casi clinici

Pathos 2016; 23; 1. Online 2016, Mar 31
Emicrania mestruale:
esperienza con ossicodone/naloxone a rilascio prolungato
Menstrual migraine:
experience with oxicodone/naloxone extended release
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Claudio Mostardini
Centro per la Diagnosi e la Cura delle Cefalee e delle Nevralgie Primarie
Ospedale Giovan Battista Grassi, ASL Roma 3
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Riassunto  L'emicrania mestruale rappresenta una grande sfida per i terapeuti. Varie terapie standardizzate cercano di alleviare gli attacchi con triptani a lunga emivita e/o farmaci anti-infiammatori, in combinazione con caffeina, magnesio, eccetera, ma qualche volta senza efficacia. A sostegno di questa classe limitata di pazienti, abbiamo preso in considerazione di utilizzare la combinazione ossicodone /naloxone a rilascio prolungato (O/N-ER) per il suo meccanismo d'azione favorevole sul dolore neuropatico, lunga emivita e ben documentata sicurezza gastrointestinale. Sono state arruolate 33 pazienti non responders alle terapie convenzionali, 25 con emicrania mestruale pura, 8 con emicrania mestruale correlata. I dati mostrano una riduzione significativa dei giorni con emicrania (da 3,5 a 2 giorni per attacco) e una significativa riduzione del dolore percepito (scala NRS: da 7,7 con terapia preventiva classica a 4,1 con O/N-ER), con elevato grado di tollerabilità.
 
Summary  Menstrual migraine represent a big challenge for practitioners. Various therapy try to alleviate these attacks, usually long half-life triptans and-or anti-inflammatory drugs, combined with caffeine, magnesium etc, but sometimes without efficacy. To support this limited class of patients, we considered to use the Oxycodone/Naloxone Extended Release (O/N-ER) for its favourable mechanism of action on neuropathic pain, long half life and well documented gastrointestinal safety. Recruitment is only for patients non-responders to classical preventive therapy.  We have collected 33 patients, 25 with pure menstrual migraine, 8 with menstrual correlated migraine, reduction of days with migraine was significant passing from 3,5 to 2 day per attack,with also a significant reduction in pain at NRS scale from 7,7 with classical preventive therapy to 4,1 with O/N-ER, with also high level of tollerability.
Parole chiave  Emicrania mestruale, oppioidi, emicrania, ossicodone/naloxone
Key words  Menstrual migraine, oppioids, migraine, oxicodone/naloxone

Introduzione  L'emicrania è una patologia neurologica cronica caratterizzata da ricorrenti cefalee, di intensità moderato-severa, spesso in associazione con una serie di sintomi del sistema nervoso autonomo come nausea, vomito foto e fonofobia.1, 2   A livello mondiale, le emicranie colpiscono quasi il 15 per cento della popolazione; circa un miliardo di individui. È più comune nelle donne (19 per cento) rispetto agli uomini (11 per cento).3 La cefalea è caratterizzata non solo da dolore ma anche da una grave disabilità. In tutto il mondo, la WHO (World Health Organization) ha stabilito che l’emicrania da sola è al 19esimo posto tra le cause di disabilità.
La diagnosi di emicrania è usualmente misconosciuta e mal gestita sotto l’aspetto farmacologico  nonostante sia estremamente diffusa. Infatti, seppur siano presenti importante disabilità  e impatto sociale sia per costi diretti che indiretti, non è considerata dalla popolazione generale come una patologia di rilievo e quindi degna di attenzioni specialistiche.
I ripetuti attacchi di cefalea e spesso la costante paura del successivo attacco, minano la vita familiare, sociale e lavorativa. Si stima che in Europa l’emicrania comporti costi pari a 27 miliardi di euro all’anno tra ridotta produttività e giorni di lavoro persi.
L’emicrania presenta inoltre molteplici comorbilità analizzate ampiamente nel lavoro di Jensen del 2008;4 ne ricordiamo alcune quali la depressione (i pazienti con emicrania hanno un rischio cinque volte maggiore rispetto alla popolazione generale di soffrire di depressione, e a loro volta i pazienti depressi presentano un rischio tre volte maggiore di soffrire di emicrania), l’ansia, le cefalee di tipo muscolo-tensivo, un incrementato rischio vascolare (non raro in donne con emicrania con aura, fumatrici e che assumono la pillola anticoncezionale), l’ipertensione, la sindrome metabolica e per ultima la fibromialgia.
 
L’emicrania mestruale è una cefalea che colpisce le donne in età riproduttiva in corrispondenza dei cicli mestruali. E’ caratterizzata da attacchi di emicrania che si presentano regolarmente in almeno 2-3 cicli mestruali consecutivi nei giorni del ciclo mestruale con variazioni da 2 giorni prima (definiti come -2) a 3 giorni dopo (definiti come +3). Ne esistono 2 sottotipi: l’emicrania mestruale pura  e l’emicrania relativa alla mestruazione. L’emicrania mestruale pura, molto meno frequente, è una forma di emicrania che si presenta esclusivamente durante i giorni della mestruazione, mentre l’emicrania relativa alla mestruazione è una forma di emicrania che si presenta sia correlata con il ciclo che durante il mese per altri fattori scatenanti non ormonali. Quindi, nella forma di emicrania mestruale pura come nella emicrania correlata alla mestruazione la paziente può presentare un attacco di emicrania molto prolungato e spesso resistente alle comuni terapie correlato con la caduta estrogenica. Diversi studi dimostrano come la fluttuazione dei livelli di estrogeni giochino un ruolo fondamentale nella patogenesi della emicrania mestruale.5
La terapia farmacologica standard per tale condizione è costituita dai triptani e naprossene.6  I triptani sono gli unici farmaci specifici per il trattamento acuto dell’emicrania. Sono dei potenti vasocostrittori cerebrali e non sono indicati nei bambini e nei pazienti sopra i 65 anni e nei pazienti che presentano importanti fattori di rischio vascolari. Risultano per il resto molto sicuri ed efficaci senza rischio di gastrolesività. Per l’emicrania mestruale, nelle sue due forme, si preferiscono i triptani a lunga emivita come il frovatriptan, almotriptan ed eletriptan.
Il naprossene è un FANS a lunga emivita e per questo consigliato per gli attacchi di emicrania mestruale.  Naturalmente e come tutti i farmaci di questa classe, presenta delle forti limitazioni all’uso a causa della ridotta tollerabilità gastro-intestinale, renale e dell’aumentato rischio cardiovascolare (Nota 66 – AIFA).
Esiste però una popolazione di donne affette da emicrania mestruale che non risponde a queste categorie di farmaci e a queste terapie codificate e che fa un uso errato e per questo spesso inefficace, di “pain killer”.
 
Obiettivo dello studio  Valutare l’efficacia di un analgesico oppiaceo, in particolare dell’associazione ossicodone/naloxone (OXN in associazione fissa 2/1 e a rilascio prolungato), in un gruppo di pazienti affette da emicrania mestruale e non responder alle terapie usuali. Tale associazione è stata preferita per la sua comprovata efficacia, anche nel dolore ad alta componente neuropatica e per il suo ottimo profilo di sicurezza7 e tollerabilità derivante dalla presenza di naloxone (antagonista dei recettori degli oppioidi) che, legandosi ai recettori gastrointestinali, limita l’instaurarsi della costipazione indotta da oppioidi.
Recenti studi inoltre mostrano l’efficacia dell’OXN anche in forme di dolore acuto come quello post operatorio.8,9
 
Materiali e metodi  Sono state arruolate 33 pazienti non responder alle terapie usuali. Dopo la firma del consenso informato, è stato affidato loro un diario su cui annotare l’intensità e i giorni di dolore, il numero e l’intensità degli effetti collaterali relativi alla terapia e un giudizio di soddisfazione della terapia. L’intensità del dolore è stata misurata mediante scala NRS (0= nessun dolore; 10= massimo dolore); analogamente sono stati misurati il giudizio di soddisfazione (0= nessuna soddisfazione; 10= massima soddisfazione) e gli effetti collaterali (0= massima, 10= minima tollerabilità). Il diario veniva riconsegnato al medico alla fine del periodo mestruale.
Pazienti arruolate (n.)
Età media (DS)
Emicrania
mestruale pura
(n. - %)
Emicrania correlata alla mestruazione
(n. - %)
Trattamento precedente l’arruolamento
33

38.7 (+6.23)
25 (75.7%)
8 (24.3%)
Triptani/Naprossene

L’uso di OXN era previsto esclusivamente per gli attacchi mestruali e per tre periodi consecutivi, con la possibilità di usare un triptano all’inizio dell’attacco seguito da OXN per 3-5 giorni. I dati ottenuti venivano confrontati con il trimestre precedente in terapia tradizionale. La dose di OXN prescritta è stata di 5mg bid.

Analisi statistiche Test t-student per dati appaiati. I dati delle pazienti che hanno abbandonato lo studio sono stati utilizzati per i risultati di efficacia e tollerabilità con Last Observation Carried Forward.

Risultati  Durante il periodo di osservazione i giorni di emicrania si sono ridotti da una media di 3.8 (+0.9) a 3.5 (+0.8) (p<0.005) con il trattamento standard, fino a raggiungere una durata media di 2.0 (+0.9) dopo terapia con OXN (p<0.005) (Figura 1). Il dolore era pari a NRS 7.7 (±0.8) con trattamento standard e a 4.1 (±2.3) con OXN (p<0.005). (Figura 2). La tollerabilità al farmaco (scala 0-10; 0=max tollerabilità e 10=min tollerabilità) mostra un valore medio  pari a 6.5 (+1.4) per la terapia standard e di 3.4 (±2.3) dopo trattamento con OXN.
Il questionario per la soddisfazione del paziente per il risultato della cura, misurata su una scala da 0 (nessuna soddisfazione) a 10 (massima soddisfazione dalla cura) era pari a 2.9 (±2.4) con terapia standard e pari a 6.8 (±2.0) con OXN (Figura 3).
Tre pazienti hanno abbandonato la terapia dopo il primo dei tre cicli per effetti collaterali (nausea, confusione, sonnolenza).

Conclusioni  L’uso di oppiacei si sta sempre più estendendo grazie a interventi legislativi specifici e l’opera dei terapisti del dolore. Non risulta quindi infrequente vedere pazienti affetti da emicrania con grave disabilità in trattamento con oppiacei maggiori con alterni risultati. Questo studio, seppur con una popolazione limitata e con i limiti di uno studio monocentrico, osservazionale non randomizzato, evidenzia che l’uso di oppiacei “forti”, in particolare dell’associazione ossicodone/naloxone alla dose standard di 5 mg bid, in pazienti sofferenti di emicrania con attacchi prolungati, il cui modello di riferimento è quello dell’emicrania mestruale, è risultato efficace e ben tollerato. Uno studio più ampio potrebbe fornire conferma per una nuova alternativa terapeutica nella gestione delle emicranie mestruali resistenti alle comuni terapie.

Dichiarazione di assenza di conflitti d’interesse
Gli autori dichiarano di non aver avuto alcun grant per la conduzione del presente lavoro.

Pubblicato il 31 marzo 2016
 
Bibliografia


 
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