Casi clinici - Pathos

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Casi clinici

Pathos 2016; 23; 1. Online 2016, Mar 29
Nevralgia trigeminale refrattaria:
un approccio efficace con radiofrequenza pulsata
applicata al ganglio pterigopalatino:
Refractory trigeminal neuralgia:
an effective approach with pulsed radiofrequency
applied to the pterygopalatine ganglion
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Carmelo Costa
Responsabile UO di Terapia del Dolore, Humanitas Centro Catanese Oncologia
Marilina Schembari
Responsabile Spoke, Terapia del Dolore ASP 8,
Servizio di Anestesia e Rianimazione P.O. Rizza, Siracusa
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Riassunto  La nevralgia del trigemino è un dolore neuropatico che coinvolge il quinto nervo cranico e si manifesta con crisi dolorose intense e parossistiche simili a scosse elettriche che durano da alcuni secondi a due minuti. Sebbene molti pazienti con sclerosi multipla soffrano di questa nevralgia, la sua causa e il meccanismo sono ancora dibattuti. La terapia convenzionale per questa patologia è il trattamento farmacologico con anticonvulsivanti come la carbamazepina o la oxcarbazepina. Questi farmaci danno un buon pain relief iniziale ma spesso la comparsa di effetti collaterali costringe il paziente a cercare soluzioni terapeutiche alternative in procedure chirurgiche percutanee come la termorizotomia trigeminale a radiofrequenza (CRFT) che ha un'elevata percentuale di pain relief iniziale. Nel caso in cui la CRFT fosse impraticabile,  una procedura di neuromodulazione con radiofrequenza pulsata (PRF) sul ganglio pterigopalatino (PPG) potrebbe rappresentare un’efficace alternativa. Si espone il caso clinico di un paziente maschio di 46 anni sofferente di nevralgia del trigemino della prima branca secondaria a sclerosi multipla e refrattaria al trattamento farmacologico conservativo. In seguito al fallimento, per motivi tecnici, di una CRFT, viene sottoposto con successo a una procedura di radiofrequenza pulsata sul ganglio pterigopalatino (PRF-PPG).
Summary  Trigeminal neuralgia is a neuropathic pain which involves the fifth cranial nerve. The pain is severe and paroxysmal like electric shocks and lasts from a few seconds to two minutes. Although many patients with multiple sclerosis complain of trigeminal neuralgia, its cause and mechanism are still debated. Usual therapy for  trigeminal neuralgia is with antiepileptic drugs such as carbamazepine or oxcarbazepine. These medications have a good early pain relief, often, however, adverse effects force the patient to opt for the therapeutic percutaneous surgery procedures as radiofrequency trigeminal rhizotomy (CRFT) which has a high rate of early pain relief. In case CR
FT were unfeasible, a pulsed radiofrequency neuromodulation procedure applied to pterygopalatine ganglion could be an effective option. We present a case of 46-year-old male suffering from I branch trigeminal neuralgia and multiple sclerosis refractory to conservative pharmacological treatment. After the technical failure of CRFT, he successfully underwent a pterygopalatine pulsed radiofrequency (PRF-PPG) procedure.
 
Parole chiave  Nevralgia trigeminale, radiofrequenza pulsata, sclerosi multipla, ganglio pterigopalatino
Key words  Trigeminal neuralgia, pulsed radio frequency, multiple sclerosis, pterygopalatine ganglion.
 
Introduzione  La nevralgia trigeminale (NT) rappresenta il più comune dolore facciale nelle persone con più di 50 anni, con una incidenza di 4-5 nuovi casi ogni 100mila abitanti. Il picco di maggiore incidenza si trova tra i 50 e i 70 anni e un esordio a un'età inferiore ai 40 anni deve far escludere innanzitutto la sclerosi multipla1 di cui la NT può essere il primo segno. Le donne sono più colpite degli uomini con un rapporto di 1,5:1.2 L'eziologia e la patogenesi della NT continua a rimanere oscura. Si conoscono le forme essenziali, cioè a causa sconosciuta, e quelle secondarie, soprattutto a neoplasie dell'angolo pontocerebellare e a sclerosi multipla. Le forme essenziali sono le più frequenti. È probabile che all'origine della NT, sia essenziale che secondaria,  ci sia un'area focale di demielinizzazione della radice trigeminale retro gasseriana  all'altezza del ponte, nella cosiddetta "root entry zone". La demielinizzazione rappresenterebbe il collettore finale di diverse patologie e il "primum  movens" per la comparsa della crisi dolorosa trigeminale.3 Questo spiegherebbe la presenza della NT in una tipica malattia demilelinizzante come la sclerosi multipla o nei tumori dell'angolo pontocerebellare che, comprimendo la root entry zone, causano la demielinizzazione. Per le forme essenziali, invece, sembrerebbe che alcune locali compressioni operate da vasi sanguigni (il cosiddetto conflitto neurovascolare), possano causare la demielinizzazione. Per le forme essenziali dove non è possibile evidenziare un conflitto neurovascolare, la demielinizzazione potrebbe semplicemente essere la conseguenza di un processo degenerativo connesso all'invecchiamento. La diagnosi di nevralgia essenziale del trigemino è una diagnosi esclusivamente clinica e  i riscontri radiologici servono solo per escludere i casi di NT secondaria. La International Headache Society ha stabilito i seguenti criteri per porre la diagnosi di nevralgia essenziale del trigemino:4

Criteri per porre la diagnosi di nevralgia essenziale del trigemino4
A)
Parossismi dolorosi che durano da una frazione di un secondo fino a 2 minuti in una o più branche del nervo trigemino;
B)

Il dolore è intenso, superficiale, improvviso o trafittivo

C)
Il dolore è innescato dalla stimolazione tattile di zone trigger o da fattori trigger (mangiare, parlare, radersi, lavarsi, lo sfioramento del viso, un soffio di vento)
D)
Gli attacchi sono stereotipati nel singolo paziente
E)

Non esistono disturbi neurologici sistemici né a carico di altri nervi cranici      
F)
Gli attacchi non sono causati da altri disordini.
Nei casi dubbi il ricorso al Blink reflex, il test elettrofisiologico che valuta l'integrità del riflesso corneale, ci verrà in soccorso poiché nella NT essenziale è pressoché normale e invece è alterato nella forma sintomatica.5
Una volta posta la diagnosi di NT, il trattamento va iniziato con la somministrazione di carbamazepina (CBZ) o oxcarbazepina (OXC) che sono considerate la prima linea di trattamento dalla American Academy of Neurology (AAN) e dalla European Federation of Neurological Societies (EFNS).6-8  Il numero iniziale di pazienti rispondenti alla CBZ e alla OXC è molto elevato, il 98 per cento e il 94 per cento rispettivamente.9 Purtroppo tra  questi pazienti, nel tempo medio di un anno,  il 27 per cento di quelli rispondenti alla CBZ e il 18 per cento dei rispondenti alla OXC sperimentano effetti collaterali che portano a interruzione del trattamento o a riduzione del dosaggio a un livello insoddisfacente.9 La maggior parte degli effetti collaterali coinvolgono  il sistema nervoso centrale e si manifestano con sonnolenza, vertigini e turbe dell'equilibrio. Questi pazienti, insieme ai pochi non rispondenti a CBZ e OXC, possono essere sottoposti a una procedura chirurgica per controllare il dolore. Se la causa della NT è un NVC e il paziente è in buone condizioni generali, potrà essere sottoposto alla decompressione microvascolare (MVD*).10,11 Se invece la causa del dolore non è un NVC (o anche se lo è, ma in un paziente in cattive condizioni generali) potrà essere sottoposto a una tecnica transcutanea o percutanea. La prima si realizza attraverso la radiochirurgia stereotassica con gamma knife (SRS*).12 Le tecniche percutanee sono la termorizotomia con radiofrequenza continua (CRFT*),13 la microcompressione con palloncino (BMC*)14 e la glicerolizzazione retrogasseriana (RTG*).15  Tra queste tecniche, la CRFT e la BMC offrono il pain relief iniziale più elevato per un periodo di tempo di alcuni anni16 e con un’accettabile percentuale di potenziali complicanze raramente gravi. Nel caso delle NT secondarie a SM la tecnica più usata è la CRFT17,18 grazie alla sua esclusiva capacità di provocare una neurolesione selettiva della branca interessata e di graduare, entro certi limiti, la profondità della lesione. Nel caso delle NT a carico della prima branca, la CRFT risulta tecnicamente più complessa e più rischiosa, perché può provocare un deficit temporaneo a carico del quarto e del sesto nervo cranico19 oltre a una cheratite paralitica da perdita temporanea del riflesso corneale. In questi casi, si può preferire la BMC o una metodica con radiofrequenza sul ganglio pterigopalatino (RF-PPG*).
 
*   MVD: Metodica chirurgica a cielo aperto che si basa sulla dislocazione del vaso, vena o arteria, che configge con il nervo o sull' interposizione di materiale inerte tra le strutture in conflitto.
 
*   SRS: La tecnica consiste nel dirigere un fascio di radiazioni gamma a un'intensità di 40-90 Gy sulla radice retrogasseriana in un punto di pochi mm anteriore all'ingresso della radice nel ponte. Il punto viene accuratamente localizzato con metodo stereotassico.
 
*   CRFT: tecnica percutanea che con un ago da RF introdotto attraverso il forame ovale raggiunge la radice retrogasseriana e dopo aver individuato la radice interessata, la lede selettivamente con il calore, da 60 a 70 gradi per 60-80 sec.
 
*  BMC: tecnica percutanea che adopera un ago introduttore di grosse dimensioni, 14 G, attraverso il quale si introduce un catetere per embolectomia  di 4 Fr. di diametro che comprime, ischemizzandolo, il ganglio di Gasser.
 
*   RTG: tecnica percutanea che adopera il glicerolo iniettato in piccolissime quantità nelle cavo di Meckel per eseguire una neurolisi chimica del trigemino.
 
*   RF-PPG: tecnica percutanea che adopera un ago da RF inserito attraverso l'incisura mandibolare che raggiunge la fossa pterigopalatina. Attraverso la ricerca delle parestesie si individua il ganglio pterigopalatino (PPG) e quindi lo si lede con il calore se si adopera la radiofrequenza continua o lo si stimola con l'erogazione della radiofrequenza pulsata.

 
Anatomia del PPG
Il PPG è il più voluminoso ganglio parasimpatico al di fuori della scatola cranica. Si trova nella fossa pterigopalatina (PPF) e misura circa 1 cm di lunghezza e 2 cm di larghezza. La PPF confina anteriormente con il muro posteriore del seno mascellare, posteriormente con la lamina mediale del processo pterigoideo, mediamente con la lamina perpendicolare dell'osso palatino, superiormente con il seno sfenoidale e lateralmente è in comunicazione con la fossa temporale (Figura 1).  Il PPG nella fossa è localizzato posteriormente al turbinato medio del naso. La branca mascellare del trigemino uscita dal forame rotondo si trova nella parte superiore della fossa pterigopalatina in posizione leggermente laterale rispetto al PPG  quando vista nel piano sagittale. Il PPG è come "sospeso" dal nervo mascellare attraverso i nervi pterigopalatini. Inoltre il PPG è connesso posteriormente al nervo vidiano, conosciuto anche come nervo del canale pterigoideo, che è formato dai nervi grande petroso e petroso profondo. Inferiormente il PPG è in connessione con i nervi palatino maggiore e minore. Infine lo stesso PPG ha delle branche efferenti e forma i nervi nasali laterali-posteriori, superiori e inferiori (Figura 2).
Il PPG ha componenti sensitive, motorie e autonomiche. Le fibre sensitive originano dal nervo mascellare, passano attraverso il PPG e si distribuiscono alla mucosa nasale, al palato molle e ad alcune parti del faringe. Alcune fibre motorie accompagnano le fibre sensitive.
L'innervazione autonomica è più complessa: la componente simpatica inizia con le fibre simpatiche pregangliari che originano nella sostanza grigia intermedio-laterale degli alti metameri toracici, formano i rami comunicanti bianchi, corrono attraverso la catena simpatica e finiscono nel ganglio simpatico cervicale superiore. Qui le fibre pregangliari si pongono in contatto con le fibre post gangliari.
Queste entrano a far parte dei nervi carotidei interni prima che si sfiocchino in plessi carotidei e viaggiano attraverso il nervo petroso profondo e il nervo vidiano. Le fibre simpatiche post gangliari continuano il loro percorso attraverso il PPG per raggiungere le ghiandole lacrimali e nasali e la mucosa del palato.  
La componente parasimpatica ha la sua origine pregangliare nel nucleo salivatorio superiore (settimo nervo cranico) e viaggia attraverso una parte del nervo facciale prima di costituire il nervo grande petroso. Questo, subito dopo,  si unisce al nervo petroso profondo per formare il nervo vidiano che termina nel PPG.  Nel ganglio le fibre pregangliari si pongono in contatto con quelle postgangliari e proseguono fino alla mucosa nasale e una branca viaggia insieme al nervo mascellare fino alla ghiandola lacrimale.  

Caso clinico  Paziente maschio, caucasico, di 46 anni che all'età di 35 inizia ad avvertire una modesta riduzione di forza e di sensibilità a carico dell'arto inferiore destro, per la quale viene fatta diagnosi di lombosciatalgia da ernia discale e in seguito di gonartrosi. All'età di circa 40 anni inizia ad avvertire dei dolori trafittivi descritti come improvvise e brevi scosse elettriche della durata di pochi secondi nel territorio della terza branca trigeminale sinistra (Figura 3). Le crisi dolorose sono precipitate dalla masticazione, dalla fonazione, dal lavarsi il viso e dal radersi. Consulta un neurologo che dopo averlo sottoposto a una serie  di accertamenti neurofisiologici e di imaging pone la diagnosi di nevralgia trigeminale secondaria a SM. Viene quindi prescritta CBZ a dosi crescenti, fino a 1200 mg al giorno, che però oltre a non controllare in modo soddisfacente il dolore fa peggiorare drammaticamente il quadro clinico della SM (aumentata debolezza muscolare che impedisce la deambulazione autonoma, peggioramento del visus, impossibilità a ottenere un’erezione completa, aggravamento del deficit della sensibilità a carico degli arti inferiori). Si tenta, allora, un trattamento con i farmaci della seconda linea, lamotrigina e baclofen.20,21 Il primo è un antiepilettico che solitamente si aggiunge alla CBZ ma che, in questo caso, gli viene somministrato iniziando con un dosaggio di 25 mg 2 volte al giorno e incrementando il dosaggio gradualmente fino a 400 mg 2 volte al giorno. Il secondo è un miorilassante analogo del GABA che si somministra in associazione con lamotrigina iniziando con 37,50 mg al giorno in tre somministrazioni giungendo a 75 mg al giorno in 3 somministrazioni. Per la comparsa di intollerabili effetti collaterali (sonnolenza, cefalea, vertigini, debolezza muscolare, nausea, e ipotensione) Oltre che per lo scarso controllo del dolore, anche questa terapia viene interrotta e il paziente viene inviato presso un Centro di terapia del dolore dove, dopo opportuna valutazione clinica, si propone una CRFT della terza branca sinistra. Sottoposto a tale metodica, il paziente ottiene la completa scomparsa del dolore e la possibilità di sospendere la CBZ. Dopo circa un anno e mezzo ricompare il dolore, sempre a sinistra, ma a carico della seconda branca. Ritorna ad assumere la CBZ con il solito drammatico peggioramento della sintomatologia neurologica. Quindi viene di nuovo sottoposto a un intervento di CRFT  a carico della seconda branca con scomparsa del dolore e sospensione della CBZ.  Dopo circa 7 mesi compare un dolore molto violento a carico della prima branca sinistra e, in piccola parte, della  seconda. Viene di nuovo sottoposto a CRFT ma questa volta non si riesce a eseguire una efficace termolesione della prima branca trigeminale per insuperabili difficoltà tecniche. Dopo l'intervento, il dolore nel territorio della prima branca rimane immutato. Dopo circa 1 mese di dolori violentissimi all'occhio che non si riducono con la CBZ che, come al solito, peggiora il quadro della SM, si propone al paziente un'alternativa chirurgica alla CRFT che non si è potuta portare a termine con successo. Gli vengono proposte la BMC o una procedura a radiofrequenza pulsata (PRF) sul PPG. Dopo aver ricevuto esaurienti informazioni sulle due metodiche, la loro possibilità di successo e le potenziali complicanze, il paziente decide di sottoporsi alla PRF del PPG (PRF-PPG).

Tecnica  Il paziente giace supino su un letto radiotrasparente con il capo poggiato su una ciambella. Dopo aver ottenuto una proiezione radiologica laterale del cranio e aver individuato i contorni della PPF (Figura 4) si introduce un ago da RF di 10 cm di lunghezza, calibro 22 G e punta esposta di 4 mm subito sopra l'incisura mandibolare, sotto l'arco zigomatico (Figura 5), e lo si dirige sotto controllo radiologico dentro la fossa, nel suo profilo alto (Figura 6). Si controlla quindi il corretto posizionamento dell'ago con una proiezione radiologica a/p che deve mostrare la punta poggiata al muro laterale del naso (Figura 7). A questo punto si connette l'ago con il generatore di RF e si evocano le parestesie sensitive con una frequenza di 50 Hz e a un voltaggio che deve essere compreso tra 0,3 e 0,7 V. Ottenute le corrette parestesie che devono essere riferite posteriormente al naso o nella sua parte laterale, si eroga la corrente pulsata per 300 sec. con una frequenza di 2 Hz alternando picchi di 20 ms con pause di 480 ms e con una temperatura che non deve eccedere i 42 C. Già nelle prime ore del post operatorio il paziente riferisce una completa scomparsa del dolore nel territorio della prima branca e senza alcun deficit sensitivo apprezzabile né altre complicanze.
Quest'intervento risale a 12 mesi fa e il pain relief  è ancora completo. A carico della seconda e terza branca, dove era stato sottoposto a CRFT, mantiene ancora un completo pain relief ma con uno sfumato deficit della sensibilità tattile e dolorifica. Invece, a carico della prima branca, non ha deficit della sensibilità ma solo pain relief completo.
 
 
Discussione
Nel caso clinico esposto, dopo un'attenta valutazione dei possibili benefici e delle complicanze, abbiamo deciso di optare per una PRF-PPG piuttosto che per una BMC del ganglio di Gasser per vari motivi. La BMC è una metodica che vanta un'elevata percentuale di pain relief nella nevralgia trigeminale16 indipendentemente dalla branca interessata e parrebbe anche risparmiare il riflesso corneale, a differenza di quanto accade con la CRFT22,23 però la compressione con il palloncino viene esercitata sul ganglio di Gasser e non selettivamente su una delle branche trigeminali. Inoltre, per garantire una durata sufficiente del pain relief si è costretti a far durare la compressione per parecchi minuti, solitamente da 5 a 10. La lunga durata della compressione esercitata sul ganglio è responsabile di un’importante ipoestesia   dell'emivolto e di una ipostenia a carico del massetere che rende difficile o impossibile la masticazione da quel lato. Queste due complicanze, normalmente considerate "il male minore" dal paziente in confronto con le terribili scosse elettriche della NT, hanno impressionato particolarmente il nostro paziente probabilmente per il fatto che essendo affetto da una forma ingravescente  di SM avvertiva questi deficit neurologici iatrogeni come un peggioramento della sua malattia. Infine non bisogna dimenticare che la BMC del ganglio di Gasser deve essere eseguita in anestesia generale a causa del calibro dell'ago introduttore, 14 G,  e anche questo aspetto è stato rifiutato dal paziente che voleva ripetere la positiva esperienza di una tecnica eseguita in sedo analgesia. Al contrario, la PRF-PPG è una metodica di neuromodulazione e non di neurolesione e pertanto è priva delle complicanze a carico del sistema nervoso che a volte si verificano in seguito alla termolesione con radiofrequenza continua (CRF) del PPG (lesione termica del nervo mascellare, ipoestesia del palato e del faringe, disestesie ).22-25 Viene, inoltre, effettuata in sedo analgesia. Certamente la letteratura a supporto dell'efficacia delle procedure sul PPG nel trattamento della NT 22,26-28 non ha la stessa importanza di quella che giustifica l'uso della BMC.14,21  Il lavoro più corposo è quello di Bayer e Racz del 2005 che analizza i risultati della PRF-PPG in 30 pazienti sofferenti di dolore cronico della faccia e della testa. Vengono analizzati i risultati ottenuti nel dolore facciale atipico, nella nevralgia del ganglio sfenopalatino, nell'emicrania unilaterale e nella nevralgia trigeminale atipica. I risultati furono nel complesso buoni, con un 21 per cento di pazienti che riferirono un pain relief completo e un 65 per cento che riferirono un pain relief moderato. Il follow-up variava da 4 a 52 mesi. Purtroppo il lavoro non specifica quale sia la percentuale di successo in ciascuna delle suddette patologie. I case report di Manahan, Nguyen e Nader26-28 riportano invece dei risultati positivi nella NT grazie anche a ripetuti blocchi con generose dosi di anestetico locale nella PPF. Nel case report di Manahan, in particolare, la paziente venne trattata soltanto con 10 blocchi anestetici usando bupivacaina allo 0,5%. In considerazione della vicinanza anatomica tra il PPG e il nervo mascellare nella PPF è molto difficile capire se il successo della metodica sia da riferire a un'azione specifica dell'anestetico locale sul PPG e non invece sull'adiacente nervo mascellare, anche considerando il fatto che in tutti e tre i case report i pazienti soffrivano di una NT a carico della seconda branca.
 
Nel nostro caso, invece, la PRF-PPG non è preceduta né seguita dall'iniezione di anestetico locale. Per tale motivo il pain relief ottenuto è da attribuirsi solo alla PRF. Inoltre nel nostro paziente le crisi di dolore erano nel territorio della prima branca.
Per quanto riguarda il meccanismo d'azione ipotetico con il quale la PRF-PPG ha conseguito il pain relief, è difficile pensare a una qualche azione sul nervo mascellare. La ricerca delle parestesie sensitive, unico parametro valido in grado di dirci se stiamo stimolando il nervo mascellare, il PPG o i nervi palatini, è stata minuziosa e non ci si è accontentati di suscitarle in zone vicine. Ricordo che stimolando il nervo mascellare il paziente riferisce le parestesie ai denti dell'arcata superiore; stimolando i nervi palatini le riferisce al palato e stimolando il PPG le riferisce al lato del naso o posteriormente a esso (Figura 8). Solo quando il paziente le ha riferite al lato del naso a un voltaggio di 0,3 V, segno che l'ago era a stretto contatto con il PPG,  si è portata a termine la procedura. Questa operazione è difficile e necessita  di grande pazienza poiché anatomicamente il PPG e il nervo mascellare sono separati da pochi millimetri dentro la PPF. Per questo motivo non è prudente iniettare anestetico locale prima di entrare dentro la PPF come da alcuni consigliato per rendere meno dolorosa la metodica.29 In ultima analisi il conseguimento del pain relief nel nostro caso va ricercato nell'azione svolta dalla corrente pulsata sul PPG. La PRF è una metodica di erogazione della corrente a RF durante la quale la temperatura media non eccede i 44 gradi, soglia del calore lesivo. Per ottenere questo risultato si alterna una fase di erogazione di RF tradizionale della durata di 20 ms con una fase di silenzio elettrico ben più lunga, di 480 ms.30  Durante questa fase, il calore viene dissipato e la temperatura media rimane quindi sotto la soglia di lesione (Figura 9). Il risultato finale sarebbe da attribuirsi al campo elettrico e non al calore lesivo. Infatti, la forza del campo elettrico è maggiore con la PRF piuttosto che con la CRF poiché, visto che nella PRF i picchi di RF durano molto meno del silenzio elettrico, è possibile aumentare il voltaggio della fase attiva mantenendo sempre una temperatura non eccedente i 44 gradi.31 In questa maniera l'aumentata forza del campo elettrico innescherà diversi meccanismi antalgici come la Long Term Depression (LTD) o l'aumento degli oppioidi endogeni.32,33 Recentemente, inoltre, Hagiwara e collaboratori hanno dimostrato che la PRF può rinforzare il controllo discendente inibitorio noradrenergico e serotoninergico che è intimamente coinvolto nella genesi del dolore neuropatico.34
Questi e altri meccanismi, ancora poco conosciuti, agendo su una struttura anatomica complessa come il PPG, snodo cruciale di vie nervose  sensitive, motorie e autonomiche, possono spiegare il risultato ottenuto nel nostro caso.
Anche se si tratta soltanto di un singolo caso, noi crediamo che esso possa rappresentare lo spunto per intraprendere uno studio su un più ampio numero di pazienti. Sono infatti numerose le situazioni cliniche nelle quali sarebbe auspicabile avere a disposizione un’efficace procedura chirurgica percutanea neuromodulativa in grado di controllare la NT.

Pubblicato il 29 marzo 2016
 
Bibliografia
31) Sluijter ME. Le radiofrequenze parte 2. Antonio Delfino Editore. 2011; 135-141.
32) Sluijter ME, van Kleef M. Pulsed radiofrequency. Pain Med 2007; 8(4):388-389, author reply 390-391.
35) Orlandini G. La chirurgia percutanea del dolore, seconda edizione. Antonio Delfino ed. 2011; 38-39.
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